特發(fā)性膜性腎病的治療進展

崔 靜，婁景秋(綜述)，張 燕(審校)

(青島大學醫(yī)學院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)指病因未明的膜性腎病，是中老年腎病綜合征的常見病理類型，以上皮細胞下免疫復(fù)合物沉積、基膜彌漫增厚伴釘突形成等為主要特點。臨床上約80%的IMN患者表現(xiàn)為腎病綜合征，其余為無癥狀性蛋白尿。有報道表明，約20%的IMN患者可自發(fā)緩解，超過40%的IMN患者可進展至終末期腎病[1]。IMN預(yù)后差異較大，自然病程長，且發(fā)病機制尚不十分明確，因而如何選擇合適藥物及選擇恰當?shù)闹委煏r機值得關(guān)注?，F(xiàn)回顧近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，對IMN的治療進展作如下綜述。

1 免疫抑制劑治療

1.1單純激素治療 循證醫(yī)學研究結(jié)果表明，單純使用激素治療IMN無顯著療效，故不推薦單獨使用[2]。在2011年頒布的改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)臨床實踐指南中，關(guān)于IMN的治療中明確指出“不推薦激素單藥”[3]。

1.2激素聯(lián)合烷化劑治療 烷化劑屬細胞毒類藥物，常見的有苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。

1.2.1激素聯(lián)合苯丁酸氮芥 1995年,Ponticelli等[4]將激素聯(lián)合苯丁酸氮芥治療與單純對癥治療進行對比，受試者均為腎功能正常的腎病綜合征患者，經(jīng)過10年隨訪的結(jié)果顯示，對照組血肌酐平均倒數(shù)顯著下降(33%)，而治療組無顯著變化，與此同時，治療組患者10年生存率顯著高于對照組(92% vs 60%)，提示激素聯(lián)合苯丁酸氮芥能夠有效提高患者生存率，穩(wěn)定肌酐水平。Howman等[5]將108例腎臟排泄功能已降低至少20%的IMN患者隨機分為三組進行對照研究，分別接受苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍治療(n=33)、環(huán)孢素聯(lián)合對癥治療(n=37)以及單純對癥治療(n=38)，結(jié)果顯示，苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍組腎功能降低速率顯著低于單純對癥治療組(58% vs 84%)，而單純對癥治療組與環(huán)孢素聯(lián)合對癥治療組無顯著差別；對于腎功能已經(jīng)發(fā)生惡化的IMN患者，苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍具有較好的應(yīng)用價值，可以延緩腎功能的進展，但是不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用該方案應(yīng)權(quán)衡利弊，不推薦常規(guī)應(yīng)用苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍治療IMN。

1.2.2激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺 2011年頒布的KDIGO臨床實踐指南中指出，與苯丁酸氮芥相比，治療IMN建議首選環(huán)磷酰胺，并推薦了Ponticelli等[6]提出的甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案作為治療IMN的首選方案。然而,由于該方案不良反應(yīng)發(fā)生率高等原因，我國不少學者近年來致力于對該方案進行改良。吳燕等[7]首次將改良Ponticelli方案(治療組n=29,第1個月前3 d每日甲潑尼龍0.5 g靜脈沖擊，隨后27 d改為每日口服0.5 mg/kg；第2個月每日改服環(huán)磷酰胺0.75 g/m2體表面積,2個月為1周期，重復(fù)3周期，總療程6個月)用于治療漢族IMN，并與單純應(yīng)用纈沙坦(對照組n=30)進行前瞻性對照，結(jié)果顯示，治療組患者的臨床癥狀完全緩解9例、部分緩解8例、無效12例，有效率為58.6%；對照組所有患者的癥狀均未完全緩解，部分緩解3例，部分緩解率為9.7%；兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。該研究提示，改良后的方案能夠顯著降低IMN患者蛋白尿且不良反應(yīng)少，更加適合中國人，但其長期療效有待進一步研究。對于輕中度腎衰竭并存在大量蛋白尿的IMN患者，du Buf-Vereijken等[8]給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，并隨訪7年，發(fā)現(xiàn)治療后患者蛋白尿水平顯著降低，并且腎功能保持穩(wěn)定，疾病復(fù)發(fā)率為28%，66%的患者存在較為嚴重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。Jha等[9]的研究證實，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN能延緩腎衰竭進展，提高患者的生活質(zhì)量。由上述研究可見，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療有效，并優(yōu)于甲潑尼龍聯(lián)合苯丁酸氮芥方案，且不良反應(yīng)相對較少，但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN時出現(xiàn)性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應(yīng)，不容忽視。

1.2.3激素聯(lián)合硫唑嘌呤 由于使用硫唑嘌呤存在骨髓抑制等嚴重不良反應(yīng)且復(fù)發(fā)率高等特點，多數(shù)學者并不十分贊同使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療IMN。Naumovic等[10]對23例應(yīng)用Ponticelli方案無效的IMN患者分別使用環(huán)孢素A(n=10)和硫唑嘌呤(n=13)聯(lián)合小劑量激素治療，經(jīng)過3年的隨訪，結(jié)果顯示，盡管在治療結(jié)束時兩組腎病綜合征緩解率無顯著差異(環(huán)孢素A 80%；硫唑嘌呤93%),隨訪結(jié)束時硫唑嘌呤組復(fù)發(fā)率及腎功能惡化程度均顯著高于環(huán)孢素A組，結(jié)果亦提示硫唑嘌呤不適用于IMN患者的長期治療。Goumenos等[11]也進行了與Naumovic等[10]類似的研究，且隨訪10年，得到同樣的結(jié)論。因而，硫唑嘌呤不宜作為治療IMN的常規(guī)用藥。

1.3激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNI)通過抑制鈣調(diào)磷酸酶，阻止轉(zhuǎn)錄因子活化的T細胞核因子的去磷酸化，進而阻斷白細胞介素2等基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抑制T細胞活化的作用。近年來，以環(huán)孢菌素A及他克莫司為主要代表的CNI類藥物對IMN的臨床療效好且不良反應(yīng)少，KDIGO臨床實踐指南將CNI類藥物推薦為IMN的初始治療替代方案。

1.3.1激素聯(lián)合環(huán)孢素A 1995年，Cattran等[12]首次報道了環(huán)孢素A治療IMN能夠顯著減低患者蛋白尿，保護腎功能。眾多學者先后在此方面進行了探索。譚鶴長等[13]報道了31例IMN患者對環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素的治療反應(yīng)，方法為前8周口服環(huán)孢素A 2～3 mg/(kg·d)(血藥濃度維持在120～150 mg/L)、潑尼松0.25 mg/(kg·d),8周后環(huán)孢素A緩慢減量為1～2 mg/(kg·d) (血藥濃度維持在80～100 mg/L)，潑尼松開始每2周逐漸減量，至0.125 mg/(kg·d)維持，共服用12～24個月，試驗結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素治療IMN的總有效率達87%，肯定了環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素對IMN的療效。盡管環(huán)孢素A的療效較為肯定，但一直被用作替代藥物，原因是環(huán)孢素A遠期效果差。李鑫宇等[14]研究表明，隨訪12個月后環(huán)孢素A組[口服環(huán)孢素A 5 mg/(kg·d)，分2次口服，同時口服甲潑尼龍0.4 mg/(kg·d)，3個月后減量維持,環(huán)孢素A維持劑量1～2mg/(kg·d)，甲潑尼龍維持劑量4～8 mg/d，6個月無效者停藥]有42.9%的患者復(fù)發(fā)。臨床應(yīng)用環(huán)孢素A治療IMN時應(yīng)重視其不良反應(yīng)，特別是肝腎毒性。Kalliakmani等[15]對32例IMN患者進行長達24個月環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療，并在24個月后對其中腎功能良好的18例患者進行了重復(fù)活檢，結(jié)果顯示，盡管沒有檢測到環(huán)孢素A腎毒性的典型征象，但是隨著時間的推移，腎臟組織損傷逐漸嚴重。

1.3.2激素聯(lián)合他克莫司 他克莫司起初多應(yīng)用于腎移植后的抗排異反應(yīng)，近年來不少學者報道了其在IMN中的療效。Chen等[16]對73例IMN患者進行了多中心隨機對照試驗，試驗組為他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍(n=39),對照組為環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍(n=34)，他克莫司起始劑量為0.1 mg/(kg·d)，6個月內(nèi)維持血藥濃度在5～10 μg/L，然后在隨后的3個月內(nèi)逐漸減量至2～5 μg/L，結(jié)果顯示，6個月后試驗組患者的緩解率顯著高于對照組(試驗組緩解率為85%，對照組緩解率為65%)，試驗組患者蛋白尿減少更為顯著，12個月后兩組緩解率大致相同，試驗組患者出現(xiàn)糖尿病、感染、高血壓等不良反應(yīng)的概率更高，結(jié)果表明，他克莫司聯(lián)合激素治療IMN的短期療效可能優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，可作為IMN的替代療法。李艷萍[17]報道IMN患者48例，將其隨機分為治療組24例，對照組24例，治療組采用他克莫司治療方案[起始劑量0.1 mg/(kg·d),每日3次，維持血藥濃度5～10 g/L,連續(xù)治療6個月]，對照組采用環(huán)磷酰胺治療方案(劑量為750 mg/m2體表面積，每月約1 g，連續(xù)治療6個月，癥狀完全緩解或部分緩解者可以延長治療3個月，但總劑量≤9 g)，兩組患者均常規(guī)應(yīng)用潑尼松30～60 mg/d口服，結(jié)果顯示，治療組總有效率為75.0%，對照組總有效率為37.5%，治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。張婕等[18]對他克莫司治療IMN的Meta分析結(jié)果顯示，他克莫司治療組與對照組相比，治療的完全緩解率(2.1695%)及總緩解率(1.5995%)均有統(tǒng)計學意義，而在安全性方面差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)對癥處理后主要不良反應(yīng)均可恢復(fù)。他克莫司作為治療IMN中的一種新型免疫抑制劑具有良好的前景。

1.4霉酚酸酯 霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，通過其活性代謝產(chǎn)物霉酚酸選擇性抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖、抗體形成等發(fā)揮免疫抑制作用。Kobayashi等[19]報道了1例58歲男性IMN患者使用1500 mg/d霉酚酸酯單藥治療，18個月后患者蛋白尿排出量由6.0 g/d降至0.5 g/d，血清白蛋白由21 g/L升至正常水平。王小琴等[20]對霉酚酸酯治療IMN的薈萃分析結(jié)果顯示，霉酚酸酯治療IMN的臨床完全緩解、部分緩解率與對照組相當(P>0.05)，而總緩解率顯著低于對照組(P<0.05)。霉酚酸酯與其他免疫抑制劑的不良反應(yīng)，如感染、胃腸道癥狀和貧血等差異無統(tǒng)計學意義，霉酚酸酯可以降低白細胞減少癥的發(fā)生率。霉酚酸酯不適合作為治療IMN的首選藥物，KDIGO指南亦不建議霉酚酸酯單藥用于IMN初始治療。

1.5雷公藤多苷 雷公藤多苷是從雷公藤根提取精制而成的免疫抑制劑，起初多用于治療風濕性疾病，近年來被運用于治療腎臟疾病。動物實驗證明，雷公藤多苷能夠高效、非選擇性抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞，對體液免疫抑制作用較顯著。姜聰嬌等[21]對13例近3個月未接受免疫抑制治療的IMN患者使用雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療方案[雷公藤多苷起初劑量2 mg/(kg·d),4個半月后劑量減半，維持治療12個月；潑尼松起初劑量為30 mg/d，8周后逐漸減量至10 mg/d，維持治療12個月]，治療12個月后，患者癥狀完全緩解4例，部分緩解6例，總有效率83.3%。孫鐵忠等[22]對雷公藤多苷與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合小劑量激素治療IMN的療效及復(fù)發(fā)率進行了回顧性分析，結(jié)果表明，兩者緩解率無顯著差異，雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素組患者癥狀的緩解早于環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素組，但短期復(fù)發(fā)率高于環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素組。姜聰嬌等[20]和孫鐵忠等[21]表明，雷公藤多苷用于治療IMN起效快、療效較好，但它對肝臟、生殖系統(tǒng)等的不良反應(yīng)大且難緩解，這就需要研究人員進一步長期觀察尋找雷公藤多苷的最適劑量。

2 非免疫抑制劑治療

2.1利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種抗B淋巴細胞表面抗原CD20的單克隆抗體，近年來被用于治療IMN。動物實驗結(jié)果表明，腎小球上皮細胞下典型免疫復(fù)合物是由B細胞介導(dǎo)反應(yīng)產(chǎn)生的，而這些免疫復(fù)合物導(dǎo)致腎小球濾過屏障受損，進而形成蛋白尿。Remuzzi等[23]首次報道對8例經(jīng)6個月血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療無顯著緩解的IMN患者單獨使用利妥昔單抗(每4周靜脈注射1次，每次375 mg/m2,持續(xù)20周)，試驗結(jié)束時2例患者的癥狀完全緩解，3例患者的癥狀部分緩解，3例患者無效，所有患者蛋白尿平均值在試驗開始前為8.6 g/d，在試驗結(jié)束時降為3.7 g/d。Michel等[24]報道了一項利妥昔單抗治療28例IMN患者的臨床及血清學回顧性研究，經(jīng)過6個月的治療，2例患者癥狀得到完全緩解，12例患者癥狀得到部分緩解，14例患者癥狀無顯著改善，總緩解率為50%；12個月時除去失訪的5例患者，剩余23例中有6例患者癥狀完全緩解，13例患者癥狀部分緩解，4例患者癥狀未緩解，總緩解率82.6%。利妥昔單抗在治療IMN方面具有較好的前景，但仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗研究。

2.2補體抑制劑 大量研究證明，IMN的發(fā)病機制是抗原抗體復(fù)合物形成激活補體系統(tǒng)，形成的攻膜復(fù)合物(C5b-9)繼而激活足細胞，足細胞通過其產(chǎn)生自由基、各種蛋白酶、環(huán)氧化酶等作用引起腎臟的病理改變[25-26]。人源型抗C5單克隆抗體作為抗C5抗體，能夠抑制補體復(fù)合物形成。有人曾對200例IMN患者用不同劑量人源型抗C5單克隆抗體治療與對照組進行對比，結(jié)果并未顯示出人源型抗C5單克隆抗體在改善腎功能、減少蛋白尿方面有何優(yōu)勢[27]。這一結(jié)果可能與人源型抗C5單克隆抗體劑量偏低有關(guān)，大劑量人源型抗C5單克隆抗體能否顯效有待進一步驗證。

2.3對癥治療 ①低蛋白飲食：低蛋白飲食可以降低蛋白尿，從而減輕尿蛋白對腎實質(zhì)的損傷作用；②控制血壓和降低蛋白尿：常選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，將血壓控制在收縮壓<125 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓<75 mm Hg；Ruggenenti[28]等通過試驗證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以通過改善腎小球通透膜的機械屏障起到降低蛋白尿的作用；③積極降血脂：IMN患者多伴有高血脂，易發(fā)動脈粥樣硬化等疾病，常使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑控制血脂；④抗凝：IMN患者容易發(fā)生靜脈血栓，一旦有此跡象要積極抗凝治療。

3 治療方案的選擇

2011年頒布的KDIGO臨床實踐指南推薦表現(xiàn)為腎病綜合征(1C)*、且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：①至少經(jīng)過6個月的抗高血壓及降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)>4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢(1B)*；②存在腎病綜合征相關(guān)嚴重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀(1C)*；③自診斷起6～12個月內(nèi)血清肌酐升高≥30%，但腎小球濾過率為0.025～0.030 L/(min·1.73 m2),且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致(2C)*。對于經(jīng)6個月對癥治療無好轉(zhuǎn)的患者的初始治療方案：推薦隔月交替口服或靜脈滴注激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B)*；與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選環(huán)磷酰胺(2B)*；推薦初始方案后進行至少6個月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C)*；不推薦激素單藥(1B)*、不建議單用霉酚酸酯(2C)*、利妥昔單抗(2D)*、促腎上腺皮質(zhì)激素(2C)*作為初始治療方案。對上述方案不能耐受或有治療禁忌證的患者，推薦使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個月(1C)*；若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)*；獲得完全緩解或部分緩解后，建議在4～8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%，維持治療至少12個月(2C)*。

初始治療抵抗或復(fù)發(fā)性膜性腎病患者治療方案選擇：烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)*；CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)*；復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑(如烷化劑、CNI類藥物等)治療(2D)*；如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B)*[*：以上括號中，數(shù)字表示推薦等級，1：推薦；2：建議。字母表示循證依據(jù)等級,A:高質(zhì)量；B：中等質(zhì)量；C:低質(zhì)量；D：極低質(zhì)量]。

4 小 結(jié)

IMN現(xiàn)有的治療方案以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，但在應(yīng)用前應(yīng)先權(quán)衡利弊，充分考慮不良反應(yīng)，傾向于先給予6個月的對癥治療，對無效者再應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。近年來CNI、補體抑制劑等一些新藥被作為初始治療無效的替代治療陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療，但是仍未達成共識。2011年頒布的KDIGO臨床實踐指南對于IMN的治療給出了系統(tǒng)性意見，但由于該指南多是基于西方循證醫(yī)學結(jié)果擬定的，未必適用于我國IMN患者，來自我國腎臟病學者的更多、更高質(zhì)量的大樣本循證醫(yī)學證據(jù)備受期待。

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