血清淀粉樣蛋白A和血清C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死關(guān)系的臨床研究

孫增強(綜述)，王 雁(審校)

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266003; 2.淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255400)

急性腦梗死是臨床上的常見病、多發(fā)病，其高發(fā)病率、高致殘率和高病死率，嚴重影響著人類的健康。其常見的危險因素中中有些是不可改變的，如年齡、遺傳、種族、性別，有些是可以控制的，如高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙、飲酒等，這些都已經(jīng)在臨床中被證實。近年來的一些熱點研究表明，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)作為新型急性炎性反應(yīng)標志物，參與了粥樣斑塊形成及發(fā)展過程[1]，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。

1 SAA和CRP的來源和生物學(xué)特性

SAA由肝細胞合成、分泌,它們存在于各種哺乳動物和禽類中,由Bozinovski等[2]于2008年被首次報道,但一直不清楚SAA的功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)時，SAA可以置換與高密度脂蛋白結(jié)合的載脂蛋白A～I,減緩膽固醇的外流及清除；與高密度脂蛋白形成復(fù)合體，能夠迅速轉(zhuǎn)運膽固醇酯到巨噬細胞內(nèi),增高了斑塊脂質(zhì)池中膽固醇酯和游離膽固醇的濃度,導(dǎo)致脂質(zhì)硬度下降,增加了斑塊的不穩(wěn)定性；通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，加速了纖維帽中細胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致纖維帽破裂，從而造成粥樣硬化斑塊破裂[3-4]。所以,SAA參與了動脈粥樣硬化的起始和進展，促進粥樣斑塊形成，導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成。

CRP是由肝臟合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白,在動脈粥樣硬化過程中,CRP作為炎性反應(yīng)的產(chǎn)物參與了整個過程[5]。CRP可能通過以下幾個方面促進了動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展：刺激單核細胞釋放血栓前組織因子;激活粥樣斑塊內(nèi)的補體系統(tǒng),造成斑塊不穩(wěn)定，增加了脫落概率；誘導(dǎo)多種黏附分子的表達，促進粥樣斑塊的形成[6]。從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP,且隨著病變的不同時期CRP的水平發(fā)生變化，說明CRP與動脈粥樣硬化的發(fā)展可能存在密切關(guān)聯(lián),動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)是斑塊破裂的主要促發(fā)因素,可以促進動脈血栓形成,是腦梗死的主要原因。

2 SAA和CRP在腦梗死方面的研究

2.1腦梗死患者SAA和CRP的血清學(xué)變化 正常情況下,SAA以痕量(1～5 mg/L)存在,半衰期只有50 min，當機體受到各種炎性反應(yīng)刺激時，在5～6 h就會對各種損傷做出反應(yīng)，其在血清中的濃度可升高約1000倍，在8～12 h內(nèi)可達到峰值,如果沒有必要的治療，SAA在體內(nèi)持續(xù)升高，至少能維持28 d[7]；一旦炎癥被控制，可迅速降至正常水平。因此，SAA被認為是最敏感的炎性標志物之一。

CRP半衰期較長，約19 h，成人正常值0～10 mg/L。時段有很高的準確度。在生理條件下，其濃度保持相對穩(wěn)定；急性炎性時，CRP合成速率迅速增加，一般而言，CRP在組織損傷后6 h開始升高,48 h達到峰值。當致病因素清除后,其含量急速下降,1周內(nèi)可恢復(fù)正常[8]。與健康人群相比，CRP在一次腦梗死發(fā)生后顯著增高，約第3日升至最高峰，至少能維持28 d，因此可作為近期腦卒中的一個預(yù)測指標[7]。

2.2SAA和CRP與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系 大量研究證實，依據(jù)斑塊的解剖學(xué)特點可將斑塊分為穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊兩種類型,也是動脈粥樣硬化斑塊存在的兩種狀態(tài)[9]。動脈粥樣硬化病灶的結(jié)構(gòu)和組成是發(fā)生高危事件的決定因素，而非血管狹窄程度[10]。炎癥因子參與了頸動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，對1268例患者進行頸動脈超聲檢查，檢測頸動脈血流速度，并按狹窄程度分類，隨訪中測定CRP和SAA時發(fā)現(xiàn)，CRP和SAA從基礎(chǔ)狀態(tài)到隨訪過程中，均與動脈粥樣硬化進展顯著相關(guān)[11]。Buyukhatipoqlu等[12]的研究證明，在慢性炎性反應(yīng)疾病中，血管病理學(xué)研究顯示的SAA水平與頸動脈內(nèi)膜-中層厚度呈正相關(guān)。炎性過程在動脈粥樣硬化的形成中起關(guān)鍵作用,從啟動期白細胞的募集到最終不穩(wěn)定斑塊的碎裂,均需要炎性反應(yīng)的參與。CRP作為一種反映炎癥的急性時相蛋白，對頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、進展及破裂起關(guān)鍵作用。謝旭芳等[13]觀察年齡在34～45歲之間的腦梗死患者112例，發(fā)現(xiàn)患者中不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組血清CRP水平均高于無斑塊組，且不穩(wěn)定斑塊組又高于穩(wěn)定斑塊組，說明血清CRP水平不僅能反映頸動脈斑塊的硬化程度，而且可反映斑塊的穩(wěn)定程度，提示CPR與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，是青年腦梗死的致病危險因素。

2.3SAA和CRP與神經(jīng)功能缺損程度以及預(yù)后的關(guān)系 國外許多學(xué)者認為，SAA、CRP水平可作為評價急性缺血性腦卒中病情嚴重程度和判定預(yù)后的一個敏感指標，可預(yù)測腦卒中早期神經(jīng)功能的惡化[14]。Rallidis等[15]203例腦梗死患者于發(fā)病12 h內(nèi)監(jiān)測SAA、CRP水平，14例患者在住院期間死亡，這些患者的SAA、CRP水平顯著高于其他患者；在校正多種危險因素后發(fā)現(xiàn)，SAA水平組、CRP水平組住院死亡的風(fēng)險增加9%和14%。Idicula等[16]通過測定缺血性腦卒中后72 h的CRP水平，把CRP=10.1 mg/L作為一個分界值，大于此分界值者作為A組，小于此分界值者作為B組，在校正多種危險因素后發(fā)現(xiàn)：A組存活率顯著低于B組,提示高水平的CRP可作為缺血性腦卒中死亡的獨立預(yù)測因素。對于超急性期(發(fā)病<6 h)的患者，建議發(fā)病后6 h之內(nèi)盡快檢測CRP水平，如果其水平顯著升高，提示腦梗死體積較大或腦梗死癥狀重，如果符合溶栓指征，則立即給予溶栓治療，減小梗死體積，減輕病情嚴重程度。Rajeshwar等[17]的研究也得出類似結(jié)論，并認為CRP水平可成為判斷心腦血管疾病風(fēng)險及預(yù)后的高敏感的非特異性指標。有學(xué)者報道，測定首次發(fā)生腦梗死患者的血清CRP水平，以15 mg/L為界可將腦梗死的預(yù)后分為兩種類型:良性型，CRP<15 mg/L,這些患者再次發(fā)生心腦血管病的可能性較低，預(yù)后較好,病死率、殘疾率也較低;惡性型，CRP>15 mg/L,這些患者1年內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)的可能性大，預(yù)后較差,病死率、致殘率也較高[18]。有研究表明，缺血性腦卒中患者測量炎性標志物可以預(yù)測腦卒中的復(fù)發(fā)，對于腦梗死出院患者，可定期監(jiān)測CRP水平，如果長期監(jiān)測CRP水平較高，則提示其復(fù)發(fā)率較高[19]。

2.4SAA和CRP與腦梗死分型的關(guān)系 Brea等[4]觀察24例腦梗死患者，其中動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者12例，心源性栓塞患者12例，對其梗死后血樣進行蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者的SAA水平比心源性栓塞患者至少高4倍以上，表明SAA水平增高與動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中密切相關(guān)，可用來鑒別缺血性腦卒中亞型。Terruzzi等[20]研究表明，CRP可作為腦梗死患者病因分型的生化標志物,并證實心源性栓塞型腦梗死患者的血清CRP水平最高,并可作為心源性栓塞型腦梗死的生化標志物。周平等[21]選擇72 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者40例，其中后循環(huán)梗死17例、前循環(huán)梗死23例，分別在入院24 h內(nèi)及病程7 d、12 d抽取靜脈血，檢測CRP水平，經(jīng)分析前后循環(huán)梗死患者血清CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而唐風(fēng)云等[22]觀察84例腦梗死患者的血清CRP水平，經(jīng)統(tǒng)計分析，認為后循環(huán)腦梗死比前循環(huán)梗死顯著增高，后循環(huán)腦梗死主要包括急性枕葉梗死、腦干梗死、小腦梗死及基底動脈尖綜合征等,其血清CRP升高的程度卻無顯著性差異，這表明后循環(huán)腦梗死患者可能比前循環(huán)腦梗死者有更高的炎癥狀態(tài),血清CRP水平可能成為鑒別前、后循環(huán)梗死的預(yù)測因子，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

目前對于SAA和CRP與腦梗死相關(guān)性的研究觀點不一，Elkind等[23]認為SAA和CRP與心肌梗死有相關(guān)性，而與腦梗死無明顯相關(guān)性。

3 SAA、CRP與治療藥物評價

研究表明，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶2，進一步抑制斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)，增加了斑塊的穩(wěn)定性[24]。Ridker等[25]觀察兩組患者，一組為543例健康的男性，以后出現(xiàn)心肌梗死、腦梗死或靜脈血栓形成,另一組543例參與者在隨訪超過8年未發(fā)生任何血管病,隨機給患者阿司匹林或安慰劑,結(jié)果證實CRP能夠預(yù)測心腦血管事件的發(fā)生，服用阿司匹林能夠減少首次栓塞事件，可降低血管病的發(fā)病率。

周波等[26]應(yīng)用阿托伐他汀治療78例不穩(wěn)定心絞痛患者，分別檢測患者治療前和治療14 d后以及對照組血脂、SAA和CRP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿托伐他汀可以顯著降低SAA、CRP水平，降低程度可能與阿托伐他汀劑量有關(guān)，應(yīng)用40 mg比20 mg降脂治療對于降低SAA、CRP水平可能具有更大的治療價值。

有人報道，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對于降低SAA的治療可能有效[27]。此外，適量運動、減肥、膳食纖維、戒煙以及減少空氣污染等也有可能降低血漿SAA、CRP水平[28]，所以健康的生活習(xí)慣和均衡飲食可以減少腦血管病的發(fā)生率，這也與現(xiàn)實相一致。

4 結(jié) 語

綜上所述，SAA與CRP參與了動脈粥樣硬化形成的全過程，與腦梗死的分型、預(yù)后等密切相關(guān)，臨床上通過應(yīng)用藥物及采取其他措施降低這兩種炎性標志物，就能減少缺血性腦卒中的發(fā)病率。同時，研究者們也看到雖然SAA與CRP同為急性時相蛋白,且在很多方面SAA較CRP的靈敏度、特異度更高,但SAA在臨床應(yīng)用中的研究遠遠不如CRP,很多機制仍不清楚。然而,隨著人們對SAA認識的不斷加深,它在腦梗死方面應(yīng)該會有廣闊的應(yīng)用前景,尤其在腦梗死的分型、治療、判斷預(yù)后及預(yù)防復(fù)發(fā)中可能會有更好的應(yīng)用價值。

[1] Hua S,Song C,Geczy CL,etal.A role for acute-phase serum amyloid A and high-density lipoprotein oxidative stress,endothelial dysfunction and atherosclerosis[J].Redox Rep,2009,14(5):187-196.

[2] Bozinovski S,Hutchinson A,Thompson M,etal.Serum amyloid a is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(3):269-278.

[3] Carty CL,Heagerty P,Heckbert SR,etal.Association of genetic variation in serum amyloid-A with cardiovascular disease and interactions with the IL6,IL1RN,IL1β and TNF genes in the Cardiovascular Health Study[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):419-430.

[4] Brea D，Sobrino T，Blanco M，etal.Usefulness of haptoglo bin and serum amyloid A proteins as biomarkers for athero-thrombotic ischemic stroke diagnosis confirmation[J].Ather osclerosis，2009，205(2)：561-567.

[5] Sridevi D,Simona V,Devid S,etal.Role of C-reactive protein in contributing to increased cardiovascular risk in metabolic syndrome[J].Curr Atheroscler Rep,2010,12(2):110-118.

[6] Avanzas P,Arroyo-Espliguero R,Cesin-Sales J,etal.Multiple complex stenses hiish neutrophil count and C-reactive protein leveh in patients with chronic stable angina[J].Atherosclerosis,2004,175(1):151-157.

[7] Elkind MS,Coates K,Tai W,etal.Levels of acute phase proteins remain stable after ischemic stroke[J].BMC Neurol,2006,10(6):237-238.

[8] 王凡.C反應(yīng)蛋白的檢測與臨床應(yīng)用進展[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011,8(14):1761-1763.

[9] 虞華鵬,趙成軍,姜婕，等.血管內(nèi)超聲評價斑塊穩(wěn)定性及其與血清高敏C反應(yīng)蛋白和白細胞介素6的關(guān)系[J].中國動脈硬化雜志,2010，18(10)：810-812.

[10] Rizzo M,Corrado E,Coppola G,etal.Prediction of cerebrovascular and cardiovascular events in patients with subclinical carotid atherosclerosis the role of C-reactive protein[J].J Investig Med,2008,56(1):32-40.

[11] Schillinger M,Exner M,M Lekusch W,etal.Inflammation and Carotid Artery Risk for Atherosclerosis Study(ICARAS)[J].Circulation,2005,111(17):2203-2209.

[12] Buyukhatipoqlu H,Tiryaki O,Tahta K,etal.Inflammation as a risk factor for carotid intimal-medial thickening.a measure of subclinical atherosclerosis in haemodialysis patients:the role of Chlamydia and cytomegalovirus infection[J].Neprology(carlton),2007,12(1):25-32.

[13] 謝旭芳，王衛(wèi)真，賴全圖.同型半胱氨酸和C反應(yīng)蛋白與青年腦梗死頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2011,21(32)：4004-4007.

[14] Seo WK，Seok HY，Kim JH，etal.C-Reactive Protein is a Predictor of Early Neurologic Deterioration in Acute Ischemic Stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(3):181-186.

[15] Rallidis LS,Vikelis M,Panagiotakos DB,etal.Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke[J]．Atherosclerosis，2006，189(1)：193-197.

[16] Idicula TT,Brogger J,Naess H,etal.Admission C-reactive protein after acute ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality:the ‘Bergen stroke study′[J].BMC Neurol,2009,28(9):18-22.

[17] Rajeshwar K,Kaul S,Al-Hazzani A,etal.C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes:Correlation with clinical outcome[J].Inflammation，2012,35(3):978-984.

[18] Ryu SR,Choi IS,Bian RX,etal.The effect of C-reactive protein on functionaloutcome in ischemic stroke patients[J].Int J Neurosci,2009,119(3):336-344.

[19] Di Napoli M,Schwaninger M,Cappelli R,etal.Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke:a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members[J].Stroke,2005,36(6):1316-1319.

[20] TerruzziA,Valente L,MarianiR,etal.C-reactive protein and aetiological subtypes of cerebral infarction[J].Neurol Sci,2008,29(4):245-249.

[21] 周平，李迎秋，李衛(wèi)東，等.急性腦梗死患者血清高遷移率族蛋白B1和超敏C反應(yīng)蛋白水平的變化及其臨床意義[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2012,24(5)：265-268.

[22] 唐風(fēng)云,何戰(zhàn)軒.前、后循環(huán)急性腦梗死患者血清hs-CRP濃度的變化及臨床意義[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2010.

[23] Elkind MS,Luna JM,Moon YP,etal.High-sensitivity C-reactive protein predicts mortality but not stroke[J].Neurology,2009,73(16):1300-1307.

[24] Miller M.Lipid levels in the post-acute coronary syndrome setting:destabilizing another myth?[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(15):1446-1447.

[25] Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,etal.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy-men[J].N Engl J Med,1997,336(14):973-979.

[26] 周波，付菱，李鈺.不同劑量阿托伐他汀對不穩(wěn)定心絞痛患者血脂及血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(4):7-10.

[27] Kurata A,Nishizawa H,Kihara S,etal.Blockade of angiotensinⅡtype-l receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation[J].Kidney Int，2006,70(10):1717-1724.

[28] Barregard L,Sallsten G,Gustafson P,etal.Experimental exposure to wood smoke particles in healthy humans:effects on markers of inflammation,coagulation,and lipid peroxidation[J].Inhal Toxicol,2006,18(11):845-853.