心源性惡病質(zhì)患者生長激素、胰島素、胰島素樣生長因子1信號的變化

樊勤梅(綜述)，張 昕(審校)

(包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)二科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

惡病質(zhì)是由于肌肉、脂肪組織減少和骨骼結(jié)構(gòu)改變導致體質(zhì)量減輕、機體構(gòu)成改變的一類營養(yǎng)不良綜合征[1]。它可發(fā)生于多種疾病的后期，如慢性心力衰竭、癌癥等[2]。慢性心力衰竭患者出現(xiàn)不同程度的機體消耗，隨著肌肉、脂肪組織和骨組織減少到一定程度就會出現(xiàn)心源性惡病質(zhì)[3]，后者是患者死亡的一個很強的獨立危險因素[4]。胰島素、生長激素和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是調(diào)節(jié)機體構(gòu)成的重要激素，本文就近年來國內(nèi)外對心源性惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展中這三種激素信號轉(zhuǎn)導通路的變化及其調(diào)控的研究予以綜述。

1 胰島素、生長激素、IGF-1的生物學作用

胰島素、生長激素、IGF-1通過對身體不同部分的作用參與調(diào)節(jié)機體構(gòu)成，主要參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和分解過程、脂肪動員及葡萄糖的攝取和動員。它們具有骨骼肌蛋白同化劑作用，促進肌肉質(zhì)量增加；生長激素主要是通過骨骼肌下游合成代謝中的作用來調(diào)節(jié)肝IGF-1的表達；生長激素、IGF-1能誘導骨骼的生長，并幫助維持骨量；生長激素促進脂肪分解，胰島素促進肝內(nèi)脂肪酸的合成，抑制脂肪組織的降解[5]?？傊趋兰?、骨骼和脂肪組織均被胰島素、生長激素、IGF-1調(diào)控，它們能通過不同的、交錯的旁路誘導機體成分的改變。

2 骨骼肌細胞內(nèi)胰島素、生長激素和IGF-1信號

胰島素、生長激素和IGF-1在各組織中發(fā)揮的作用，在不同組織的信號通路是不一樣的，確切的機制尚不完全清楚。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)骨骼肌萎縮是心源性惡病質(zhì)的重要表現(xiàn)，因此以下討論的重點為胰島素、生長激素和IGF-1在骨骼肌細胞內(nèi)發(fā)揮作用的機制。

2.1骨骼肌細胞內(nèi)胰島素信號 胰島素受體由2個α亞基和2個β亞基組成，它們用二硫鍵相連接，胰島素與α亞基結(jié)合引起受體構(gòu)像改變，從而使ATP與β亞基相結(jié)合，隨之受體自我磷酸化，發(fā)揮它的蛋白激酶作用。胰島素受體能使多種底物磷酸化，其中主要的信號通路之一是從胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)蛋白的磷酸化開始的。IRS蛋白共有六種：IRS1～6，其中IRS-1在骨骼肌中起主要作用[6]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)識別磷酸化的帶有p85調(diào)節(jié)亞基的IRS，也能識別帶有p110催化亞基的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這條信號通路的主要負調(diào)節(jié)因子是蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)激酶，磷酸化后轉(zhuǎn)移到細胞核，調(diào)節(jié)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖原的合成及細胞的生存[7]。

胰島素的另外一個重要作用是胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)移，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(glucose transporter type 4,GLUT4)轉(zhuǎn)移到細胞膜上[8]。胰島素誘導GLUT4移位通過PI3K依賴性通路及不依賴于PI3K的泛素連接酶相關(guān)蛋白/Cbl復合物通路。但GLUT4的作用尚未明晰，尤其在骨骼肌中的作用[9]。

2.2骨骼肌細胞內(nèi)生長激素信號 生長激素通過結(jié)合生長激素受體發(fā)揮作用，后者是跨膜受體，與生長激素結(jié)合后形成二聚體。受體磷酸化與Janus活化激酶(Janus-activated kinase，JAK)2相關(guān)，使膜信號轉(zhuǎn)運子的錨定位點形成，信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)家族[10]。STAT5磷酸化后與受體分離，轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，調(diào)控各種基因的表達，發(fā)揮促生長素的生物學作用[11]。細胞因子信號的抑制子是受STAT5調(diào)控的基因之一，STAT5磷酸化后使其表達增加，所以STAT5蛋白家族對于細胞因子介導的信號轉(zhuǎn)導通路起負性調(diào)節(jié)作用。故細胞因子信號通過負反饋機制抑制生長激素的信號轉(zhuǎn)導通路[10]。JAK/STAT信號通路也促進IGF-1 mRNA的表達，J?rgensen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，只有在脂肪組織中有這種作用，在骨骼肌肉沒有。另有兩條由JAK激素2磷酸化所觸發(fā)的生長激素信號通路[13]：①絲裂原活化蛋白激酶旁路，與IGF-1信號通路相似；②PI3K/Akt通路，開始于JAK 2導致的IRS蛋白的磷酸化。生長激素信號的確切機制尚未明了，尤其是在脂肪組織和肌肉組織的差別，有待進一步研究。

2.3骨骼肌細胞內(nèi)IGF-1信號 IGF-1主要通過與IGF-1受體(IGF-1 receptor，IGF-1R)結(jié)合發(fā)揮作用。IGF-1R是跨膜的酪氨酸激酶,與IGF-1結(jié)合后發(fā)生磷酸化，磷酸化后能與底物，如IRS-1蛋白、SHc結(jié)合使其錨定位點顯露出來。一方面，IRS-1能激活PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85，調(diào)節(jié)PI3K/Akt的激活，抑制細胞的凋亡，促進蛋白的合成和細胞的分化；另一方面，SHc蛋白導致細胞促分裂原活化蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)，促進細胞增殖[14]。

3 心源性惡病質(zhì)患者胰島素、生長激素、IGF-1信號的變化

實驗研究表明，心源性惡病質(zhì)患者血清生長激素水平升高，體內(nèi)存在生長激素抵抗；生長激素大部分是直接或間接地通過IGF-1發(fā)揮作用[15]，盡管血清IGF-1濃度正常，然而IGF-1的表達顯著下降，這有助于分解代謝，因此它可能最終導致骨骼肌萎縮和心源性惡病質(zhì)的發(fā)生[1]；同時，體內(nèi)胰島素分泌水平增高，認為其體內(nèi)存在胰島素抵抗，可能繼發(fā)于心力衰竭時血流動力學變化和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活[16]?？傊脑葱詯翰≠|(zhì)患者體內(nèi)存在生長激素抵抗、胰島素抵抗和較高的胰島素水平[17]。生長激素能誘導胰島素抵抗，但其具體機制尚不清楚。相關(guān)報道指出，生長激素抵抗可通過間斷或加大生長激素的使用劑量，或通過聯(lián)合使用生長激素和IGF-1可以克服[18]，但其具體效果未見報道。隨著心源性惡病質(zhì)患者新陳代謝信號的改變，胰島素和生長激素的促進，肌細胞中蛋白合成和抑制蛋白分解的作用丟失。

4 惡病質(zhì)時細胞因子對胰島素、生長激素和IGF-1作用發(fā)揮的調(diào)控

惡病質(zhì)的發(fā)生與炎癥系統(tǒng)的激活相關(guān)聯(lián)，確切的機制涉及到代謝和旁分泌等多因子的調(diào)節(jié)，目前尚未完全明確。炎性細胞因子能調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)，因此也參與生長激素、IGF-1和胰島素信號的調(diào)控。

4.1腫瘤壞死因子α 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)似乎是各種惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展中重要的樞紐，TNF-α通過下調(diào)生長激素受體的表達促成生長激素抵抗[19]。TNF-α能減少GLUT4的表達，引起胰島素抵抗。TNF-α也可通過IGF-1R降低IRS-1和IRS-2的磷酸化，從而在骨骼肌細胞的發(fā)育中阻止IGF-1信號的轉(zhuǎn)導。TNF-α的另外兩個作用是激活核因子κB和增加肌萎縮MAFbx(muscle atrophy F-box)蛋白泛素連接酶的表達，最終誘導蛋白質(zhì)分解和抑制肌漿蛋白分化[20]。

4.2白細胞介素1 白細胞介素(interleukin，IL)1是另一種參與分解代謝過程的細胞因子。一方面，IL-1β和TNF-α抑制生長激素刺激的IGF-1基因的表達，而對基礎(chǔ)IGF-1的表達無影響[1]，IL-1β也阻止IGF-1的促蛋白質(zhì)合成的作用；另一方面，下丘腦食物調(diào)節(jié)中樞中有IL-1和TNF-α受體，IL-1可直接引起厭食，且其作用強于TNF-α。

4.3IL-6 IL-6在惡病質(zhì)發(fā)生過程中也發(fā)揮重要作用[21]，它在大多數(shù)細胞中均能產(chǎn)生，骨骼肌是其主要來源；IL-6的產(chǎn)生與運動有關(guān)，能誘導骨骼肌蛋白降解。IL-6對胰島素、生長激素和IGF-1信號的影響是不同的：IL-6短期作用能增加骨骼肌細胞胰島素敏感性，而長期作用則使其敏感性降低；IL-6一方面能促進基礎(chǔ)IGF-1基因的表達，另一方面通過誘導高表達細胞因子信號轉(zhuǎn)導負調(diào)控蛋白3的表達，增加IRS-1介導的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的降解，從而破壞胰島素/IGF-1信號[22]。IL-6像大多數(shù)細胞因子一樣，通過多種調(diào)控通路發(fā)揮其生物學作用。

5 結(jié) 語

惡病質(zhì)患者要保持肌肉的質(zhì)量和功能，防止肌肉萎縮，胰島素、生長激素和IGF-1信號是必不可少的，但惡病質(zhì)患者往往存在上述三種信號通路受損，加之其存在生長激素抵抗和胰島素抵抗，所以單獨補充大量的生長激素和胰島素也是徒勞的，因此尋求新的治療靶點是重點所在。因此，需要我們進一步研究、探討，為惡病質(zhì)的治療開辟新的路徑。

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