變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的臨床診治體會(huì)

高衛(wèi)衛(wèi)，李 培，施 毅

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，以機(jī)體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為特點(diǎn)，臨床上容易誤診和漏診。一旦誤診，不僅延誤病情，且治療效果差，因此早期診斷、充分治療和恰當(dāng)監(jiān)測(cè)對(duì)患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸均有重要意義。文中選取我科典型的ABPA患者2例，對(duì)其臨床特點(diǎn)、診斷及治療轉(zhuǎn)歸報(bào)道如下。

1 病例資料

患者1，女，40歲。因“反復(fù)發(fā)作性氣喘20年，咳嗽、痰中帶血1月”于2011年12月24日入院?；颊咦?990年來反復(fù)發(fā)作性咳嗽、咳痰伴胸悶喘息，痰量多，為白色黏液狀間斷帶鮮血，曾多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為支氣管擴(kuò)張伴感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等，并給予抗感染、止咳、化痰、平喘等治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。2011年11月25日受涼后再次出現(xiàn)上述癥狀，無咯血、畏寒及發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“左氧氟沙星及阿奇霉素”抗感染治療9d后病情無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療。胸部CT示雙肺中心型支氣管擴(kuò)張，以雙下肺為著，雙肺均可見圍繞支氣管的散發(fā)浸潤影。擬“支氣管擴(kuò)張伴感染”收住入院。平素體質(zhì)較差，幼年起反復(fù)發(fā)作性哮喘。否認(rèn)粉塵、霉物、動(dòng)物皮毛等接觸史。查體:體溫36.6℃，脈搏80次/min，呼吸15 次/min，血壓 110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙側(cè)胸廓對(duì)稱無畸形，雙肺可聞及散在哮鳴音，雙下肺少量濕啰音。血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)7.4×109/L、C 反應(yīng)蛋白8.8mg/L、血沉 59 mm/h、嗜酸性粒細(xì)胞0.7×109/L;痰培養(yǎng):銅綠假單胞菌;肝腎功能及電解質(zhì)均未見異常;血清IgE＞1000IU/mL;血?dú)?不吸氧體溫36.5℃):動(dòng)脈血 pH 7.41，動(dòng)脈血氧分壓 60 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓36mmHg;肺功能:重度混合性肺功能障礙，以阻塞為主，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。根據(jù)患者疾病特征:發(fā)作性喘息，周圍血嗜酸性粒細(xì)胞增高，血清IgE＞1000IU/mL;胸部CT示:雙肺中心型支氣管擴(kuò)張，以雙下肺為著，雙肺均可見圍繞支氣管的散發(fā)浸潤影，結(jié)合既往治療史，考慮患者可能并非常見的哮喘、肺炎、支氣管擴(kuò)張等疾病。進(jìn)一步查真菌G試驗(yàn)9.9 pg/mL、GM試驗(yàn)0.7pg/mL;真菌變應(yīng)性抗原檢測(cè):霉菌組合59.5kU/L(正常值 ＜0.35kU/L)，青霉素4.5kU/L(正常值＜0.35 kU/L)，故診斷為 ABPA，于2011年12月30日起給予潑尼松30mg/d(1次/d)，伊曲康唑口服液200mg/次。2周后癥狀明顯減輕，將潑尼松改為隔天1次，繼續(xù)使用伊曲康唑，療程共16周。2012年4月24日復(fù)查胸部CT示，雙肺中心性支氣管擴(kuò)張，以雙下肺為主，可見少量圍繞支氣管的浸潤影，與11月25日胸部CT相比，雙肺浸潤影明顯減少。血清IgE下降至673IU/mL。

患者2，男，41歲。因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘20年，加重3 d”于2011年1月14日入院?；颊哂?990年初無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰及氣喘癥狀，咳嗽為陣發(fā)性，痰量較多，多為白痰，病程中有2次咯血，鮮紅色，量較少，持續(xù)2 d后自行停止，由于疾病反復(fù)發(fā)作，多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為支氣管擴(kuò)張伴感染、哮喘及結(jié)核，經(jīng)抗感染、霧化平喘及抗結(jié)核治療后仍無明顯好轉(zhuǎn)而就診我院。查體:體溫36.8℃，脈搏75次/min，呼吸16次/min，血壓115/75 mmHg。雙側(cè)胸廓對(duì)稱無畸形，雙下肺少量濕啰音，未聞及哮鳴音。入院后血常規(guī)示:白細(xì)胞8.8 ×109/L，嗜堿細(xì)胞 0.09 ×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞1.23×109/L，肝腎功能及電解質(zhì)正常，血清 IgE 976.0 IU/mL，胸部CT示兩肺上葉及右肺中葉局部支氣管擴(kuò)張伴滲出影，考慮ABPA可能。查真菌G試驗(yàn) 102.0 pg/mL、GM 試驗(yàn) 1.5 pg/mL;真菌變應(yīng)性抗原檢測(cè)結(jié)果:霉菌組合56.5 kU/L(正常值＜0.35 kU/L)，點(diǎn)青霉6.5 kU/L(正常值 ＜ 0.35 kU/L)，診斷為ABPA。于1月15日起給予潑尼松40 mg/d(1次/d)，聯(lián)合伊曲康唑口服液200 mg(2次/d)。治療3個(gè)月后伊曲康唑改為1次/d繼續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。潑尼松治療2周后改為隔天1次，繼續(xù)使用1個(gè)月后每2周減量10 mg直至停藥。治療1周后患者自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰減輕，伊曲康唑口服液治療6個(gè)月后停用，入我院門診復(fù)查，胸部CT示兩肺上葉及右肺中葉局部支氣管擴(kuò)張。與2011年1月14日胸部CT相比，支氣管擴(kuò)張未見明顯改善，支氣管周圍滲出影消失，血清IgE下降至445IU/mL。

2 討 論

ABPA由Hinton等［1］于1952年首次報(bào)道，是由免疫介導(dǎo)的真菌抗原對(duì)肺組織的損傷性過敏反應(yīng)，常見于曲霉孢子吸入，隨后形成菌絲與氣道上皮的相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，出現(xiàn)支氣管痙攣，腺體分泌的增加，臨床上表現(xiàn)為咳嗽、咳痰伴喘息［2-3］。由于該病少見，認(rèn)識(shí)不足，誤診率高，易誤診為支氣管哮喘、肺部感染、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等疾病，被誤診為哮喘的概率可高達(dá)3.7% ～11.0%致病情延誤［4］。Agarward 等［4］提出 ABPA 是哮喘中的特殊類型，不同于普通哮喘的是ABPA的變應(yīng)原是真菌或真菌抗原。臨床中對(duì)于哮喘，尤其重癥、難治性及激素抵抗性哮喘，應(yīng)警惕ABPA。如按照哮喘治療，不僅療效差，且容易延誤病情。如上述2例ABPA患者，長年未診斷明確，致使疾病遷延。該病與哮喘相鑒別除真菌相關(guān)檢測(cè)外，缺乏特異性指標(biāo)，通常依賴肺功能和胸部CT。ABPA患者肺功能下降更顯著，而ABPA胸部CT更多見中心型支氣管擴(kuò)張以及黏液栓。有研究顯示，在高分辨率CT檢查中，出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張伴黏液栓的影像中，ABPA可高達(dá)41%［5］。出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張不僅提示肺部已發(fā)生不可逆性破壞，更是預(yù)后不良的指標(biāo)，合并中心性支氣管擴(kuò)張病情更易反復(fù)，也更難治愈［6］。因此對(duì)罹患ABPA的高?；颊咝星瓜嚓P(guān)變應(yīng)原檢測(cè)、血清IgE及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目等相關(guān)檢查，提早明確診斷，防止不可逆性支氣管擴(kuò)張及肺功能改變。如該2例患者復(fù)查時(shí)雖臨床癥狀好轉(zhuǎn)明顯，但胸部CT仍可見明顯的支氣管擴(kuò)張，因此應(yīng)在患者肺部未出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張時(shí)做出正確診斷以提高治愈率。

目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是Rosenberg標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)作性的哮喘;②肺部浸潤史;③中心性支氣管擴(kuò)張;④外周血嗜酸粒細(xì)胞增多;⑤血清曲霉特異性IgE或IgG增高;⑥血清總IgE﹥1000IU/mL;⑦曲霉菌變應(yīng)原皮試速發(fā)反應(yīng)陽性;⑧曲霉抗原沉淀抗體陽性。滿足其中7項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(必須包括第5項(xiàng))則可確診［7］。

ABPA的治療主要包括糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥。糖皮質(zhì)激素是治療ABPA的主要方法，目前研究結(jié)果一致認(rèn)為將糖皮質(zhì)激素用于治療急性ABPA，以控制臨床癥狀、預(yù)防永久的氣道損害和肺纖維化的形成。鑒于長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素會(huì)造成嚴(yán)重的免疫損傷和多種代謝異常，也有學(xué)者［8］嘗試使用吸入中至大劑量糖皮質(zhì)激素治療ABPA，但激素的使用并不能預(yù)防新病灶的出現(xiàn)，且容易加重代謝異常(包括糖尿病、高脂血癥和骨質(zhì)疏松癥)。美國感染性疾病協(xié)會(huì)指南指出靜脈用甲潑尼龍0.5mg/(kg·d)至少6周，癥狀控制后逐漸減量?？拐婢委熆梢郧宄龤獾纼?nèi)的病菌，改善臨床癥狀，并可以降低激素的用量［9-11］，與皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少激素的用量，還可根除氣道內(nèi)曲霉，從而降低ABPA發(fā)作次數(shù)、血IgE，改善肺功能和臨床癥狀等。伊曲康唑口服液200 mg口服2次/d，建議使用16周，治療可顯著緩解病情。但研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑有40%的治療失敗率，而強(qiáng)調(diào)了伏立康唑、泊沙康唑作為而二線及三線用藥對(duì)該病的治療作用［12］。評(píng)估疾病狀況及停藥的指針主要包括癥狀、體征好轉(zhuǎn)程度，皮質(zhì)類激素用量減少、皮質(zhì)類激素停藥間期延長、嗜酸粒細(xì)胞炎癥參數(shù)水平和IgE濃度以及運(yùn)動(dòng)耐量、肺功能及胸部CT的改善狀況等。總之，藥物減量及停藥要根據(jù)不同個(gè)體、疾病緩解狀況等因素實(shí)行不同的方案。

［1］ Hinson KF，Moon AJ，Plummer NS.Broncho-pulmonary aspergillosis;a review and a report of eight new cases［J］.Thorax，1952，7(4):317-333.

［2］ Agrwal R，Gupta D，Jindal SK.et al.Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma:systematic review and meta-analysis［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2009，13(8):936-944.

［3］ 胡 紅，張 麗，余丹陽，等.變應(yīng)性支氣管肺曲霉病七例臨床特點(diǎn)分析［J］.中華結(jié)核與呼吸雜志，2012，35(1):37-41.

［4］ Agarwal R，Nath A，Aggarwal AN，et al.Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with acute severe asthma in a respiratory intensive care unit in North India［J］.Mycoses，2010，53(2):138-143.

［5］ 施 毅，蘇 欣.肺部真菌感染的藥物治療［J］.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2006，2:18-22.

［6］ 馬艷良，張為兵，余 兵.支氣管哮喘患者中變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的檢出及臨床特點(diǎn)初步調(diào)查［J］.中國結(jié)核與呼吸雜志，2011，34(12):909-912.

［7］ Rosenberg IL，Greenberger PA.Allergic bronchopulmonary aspergillosis andaspergilloma.long-term follow-up without enlargement of a large multiloculated cavity［J］.Cheset，1984，85(1):123-125.

［8］ Shah A.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:an Indian perspective［J］.Curr Opin Pulm Med，2007，13(1):72-80.

［9］ Agarwal R，Gupta D，Aggarwal AN，et al.Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis:an analysis of 155 patients［J］.Chest，2007，132(4):1183-1190.

［10］ 戴 偉，辛?xí)苑?慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病1例［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2011，24(8):890-892.

［11］ Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2008，46(3):327-360.

［12］ Chishimba L，Niven RM，Cooley J，et al.Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization［J］.J Asthma，2012，49(4):423-433.