二甲雙胍抗肺癌機(jī)制的研究進(jìn)展

蔣永源，羅 虎綜述，周向東審校

0 引 言

糖尿病和肺癌是世界范圍內(nèi)的常見疾病，嚴(yán)重威脅人類健康，其中糖尿病患者大多數(shù)為2型糖尿?。?-3］。流行病學(xué)資料顯示:糖尿病會(huì)增加肝癌［4-5］、結(jié)直腸癌［6］和胰腺癌［5］等惡性腫瘤的發(fā)病率。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道2型糖尿病會(huì)增加肺癌的發(fā)病率［2，7-9］，2 型糖尿病患者并發(fā)惡性腫瘤肺癌發(fā)病率位于前列［7，9］。由于降糖藥物可能降低2型糖尿病患者的肺癌發(fā)病率，因此越來越受到臨床的重視。二甲雙胍是雙胍類藥物的代表藥物，長(zhǎng)期作為治療2型糖尿病一線藥物。它不僅具有降血糖作用，研究證實(shí)其同樣具有抗腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)。深入研究二甲雙胍的作用機(jī)制，有望降低糖尿病患者肺癌發(fā)病率，同時(shí)可為肺癌的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。本文就二甲雙胍在2型糖尿病并發(fā)肺癌患者中的治療作用及其抗肺癌機(jī)制作一綜述。

1 二甲雙胍對(duì)患有2 型糖尿病的肺癌患者的影響

二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的口服降糖藥之一，它的使用對(duì)這類患者有保護(hù)作用，國(guó)內(nèi)外均有研究證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)［2，10-11］。二甲雙胍的保護(hù)作用不僅表現(xiàn)在它與較低的肺癌發(fā)生率有關(guān)(25.0%vs 30.3%，P ＜ 0.001)［12］，還表現(xiàn)在它的使用能使肺癌患者獲得生存受益。Currie等［11］比較了患肺癌或其他實(shí)體腫瘤的2型糖尿病患者使用二甲雙胍及其他藥物的病死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠降低病死率(HR=0.85［0.78 ～0.93］)。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究分析了并發(fā)非小細(xì)胞肺癌的2型糖尿病患者使用不同降糖藥的生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)予以二甲雙胍治療的患者組生存率高于予以胰島素或者其他藥物治療的患者組(分別是8.4個(gè)月、4.7個(gè)月、6.4 個(gè)月，P ＜0.05)［13］。二甲雙胍對(duì)抗肺癌的生物學(xué)活性呈濃度及時(shí)間依賴性增強(qiáng)［14-16］。因此，當(dāng)糖尿病及肺癌并存時(shí)，臨床醫(yī)師或許應(yīng)該優(yōu)先考慮二甲雙胍進(jìn)行治療，并長(zhǎng)期規(guī)律服用。

2 二甲雙胍抗肺癌可能機(jī)制

2.1 活化肝激酶 B1(liver kinase B1，LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路 LKB1作為 AMPK的上游激酶，其本質(zhì)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，具有抑癌作用。二甲雙胍可以激活LKB1/AMPK通路，活化的AMPK可使能量代謝由合成代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x，從以下3方面達(dá)到降低血糖水平的目的［17-18］:①促進(jìn)外周組織利用葡萄糖，抑制肝糖異生;②增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)脂肪酸氧化，抑制脂肪酸及膽固醇的合成;③改善胰島素敏感性。腫瘤細(xì)胞是高耗能細(xì)胞，這一點(diǎn)從來源上減少了腫瘤細(xì)胞的能量來源，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

2.2 雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑 mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，mTOR活性異常已證實(shí)與包括肺癌［19］在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR接受包括LKB1/AMPK通路在內(nèi)的多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)［20］。Lin 等［18］通過肺癌細(xì)胞株 AS2/S3C證實(shí)二甲雙胍通過LKB1-AMPK-mTOR途徑抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3活性，增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性。但Memmott等［21］在A/J小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抑制腫瘤發(fā)生的效應(yīng)與抑制mTOR相關(guān)，而二甲雙胍抑制mTOR不依賴于AMPK活性，而與胰島素樣生長(zhǎng)因子1/胰島素受體磷酸化作用及胰島素樣生長(zhǎng)因子1和胰島素循環(huán)水平下降有關(guān)。LKB1的體細(xì)胞突變是肺癌細(xì)胞頻繁發(fā)生的事件［22］，因此，二甲雙胍通過多個(gè)上游通路調(diào)節(jié)mTOR途徑并不依賴AMPK活性，這是二甲雙胍作為化學(xué)預(yù)防劑的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。

2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯 細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為間期(G期)與分裂期(M期)2個(gè)階段。間期又分為 DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)與DNA合成后期(G2期)3期。整個(gè)細(xì)胞周期中主要有G1/S和G2/M2個(gè)主要細(xì)胞關(guān)卡。武寧和李強(qiáng)［15］通過體外增殖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可使A549腺癌細(xì)胞停滯于G1期(P＜0.05)。另外在3種肺腺癌細(xì)胞系RERF-LC-AI、IA-5、WA-hT中，該結(jié)果亦得到了驗(yàn)證［23］。在結(jié)腸癌細(xì)胞系 HCT116［23］和骨肉瘤細(xì)胞系 U2OS［24］中已證明了二甲雙胍增加 p53的活性，從而使細(xì)胞周期停滯在G1期;因此p53可能在二甲雙胍誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期停滯中起到了一定的作用，但是否適用于肺癌細(xì)胞還待進(jìn)一步研究。

2.4 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，是一個(gè)主動(dòng)的過程，涉及到一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用。二甲雙胍可能通過多種機(jī)制包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制多種組織類型的人肺癌細(xì)胞系的增殖［21］。其中，二甲雙胍可能通過絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)通路和上調(diào)GADD153促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

MAPK本質(zhì)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，參與多種細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)。Jun氨基末端激酶(jun N-terminal kidnase，JNK)和p38 MAPK是 MAPK中2個(gè)亞族。JNK和p38 MAPK通路在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。應(yīng)用特異性阻滯劑阻斷JNK和p38 MAPK通路可以部分降低二甲雙胍對(duì)肺腺癌細(xì)胞株細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用［16］。

生長(zhǎng)停滯和DNA損傷基因(growth arrest and DNA damage 153，GADD153)屬于 CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白家族的一員，是一種凋亡相關(guān)基因。隨著二甲雙胍對(duì)肺腺癌細(xì)胞系干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)GADD153基因的表達(dá)也隨之增強(qiáng)，而抑制GADD153后明顯減弱了二甲雙胍對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用［16］。

2.5 二甲雙胍對(duì)化療藥物的療效的影響 流行病學(xué)資料顯示二甲雙胍能夠提高患有糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者的化療療效［13］。在老鼠肺腺癌移植瘤模型中，二甲雙胍和多柔比星聯(lián)合治療，減少多柔比星劑量并不影響腫瘤復(fù)發(fā)率［25］，提示二甲雙胍可以增加肺腺癌細(xì)胞對(duì)多柔比星的化療敏感性。Tseng等［26］用二甲雙胍和紫杉醇同時(shí)治療肺腺癌細(xì)胞株對(duì)比單用二甲雙胍或紫杉醇，二甲雙胍能夠提高紫杉醇的細(xì)胞毒性，這與二甲雙胍對(duì)p38 MAPK通路的抑制效應(yīng)有關(guān)。二甲雙胍與順鉑共同作用對(duì)肺腺癌細(xì)胞株A549和NCI-H1299的抑制作用明顯優(yōu)于單用順鉑，這一效應(yīng)可能與它們抑制腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制不同有關(guān)［15］。而有研究指出，二甲雙胍通過LKB1-AMPK通路和可能mTOR依賴的機(jī)制抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3活性，克服腫瘤耐藥性，提高順鉑療效［19］。關(guān)于順鉑和二甲雙胍的相互作用還存在著爭(zhēng)論，Ashinuma等［23］指出二甲雙胍和順鉑在多個(gè)肺癌細(xì)胞系中的存在拮抗作用。綜上所述，大多文獻(xiàn)支持二甲雙胍具有增強(qiáng)化療藥物療效的作用，能減少化療藥物用量，減輕患者痛苦。但二甲雙胍對(duì)化療藥物的療效的影響仍存在爭(zhēng)議。

2.6 二甲雙胍對(duì)靶向藥物的療效的影響 靶向藥物治療是近幾年肺癌治療的熱點(diǎn)，能有效干預(yù)受腫瘤表達(dá)的標(biāo)志分子的調(diào)控及腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果［27］，其中EGFR是最重要的靶點(diǎn)［28］。目前應(yīng)用比較多的藥物有單克隆抗體，包括西妥昔單抗，及小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?7-28］。其中西妥昔單抗與二甲雙胍的相互作用未見文獻(xiàn)報(bào)道。Morgillo等［29］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和吉非替尼在野生型LKB1基因非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中具有協(xié)同作用。Pellegrinotti等［30］的個(gè)案報(bào)道稱在患有多種臨床疾病的肺癌患者，使用厄洛替尼有發(fā)生肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)使用二甲雙胍會(huì)有乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此二甲雙胍和靶向藥物的聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者身體狀況及肝功能。

2.7 其他機(jī)制 胸苷磷酸化酶參與了腫瘤的血管新生與抗細(xì)胞凋亡等，其表達(dá)往往與臨床不良預(yù)后相關(guān)［31］。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1參與了DNA修復(fù)，與順鉑的耐藥性密切相關(guān)，目前臨床上已廣泛應(yīng)用于肺癌患者術(shù)后指導(dǎo)化療工作［32］。兩者都與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究報(bào)道二甲雙胍抑制非小細(xì)胞肺癌里胸苷磷酸化酶和切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1的表達(dá)可能是花生酸甘油酯-1能夠提高二甲雙胍的細(xì)胞毒性及抗細(xì)胞增殖效應(yīng)的機(jī)制之一，二甲雙胍誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性也與胸苷磷酸化酶和切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1的表達(dá)有關(guān)［16］。這些結(jié)果提示二甲雙胍能成為抗腫瘤血管生成的潛在藥物，其自身的細(xì)胞毒性使其更適用于化學(xué)預(yù)防。

微囊蛋白是形成細(xì)胞質(zhì)膜微囊小窩結(jié)構(gòu)所必需的結(jié)構(gòu)蛋白，而微囊蛋白1是其主要的結(jié)構(gòu)蛋白，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中所起的十分重要的作用。Salani等［14］認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌中微囊蛋白1對(duì)于二甲雙胍的作用是必需的，他們的實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子1轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很強(qiáng)的抑制作用，并且微囊蛋白1參與其中。有證據(jù)表明胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞致癌性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)和存活相關(guān)［26］。二甲雙胍通過微囊蛋白1抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞致癌性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)和存活。有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)子1是溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體22家族成員之一，在許多陽離子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)中扮演著重要的角色，二甲雙胍是其經(jīng)典底物。Calu-6細(xì)胞中二甲雙胍能夠以劑量依賴的方式提高有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)子1的表達(dá)［14］，這一發(fā)現(xiàn)能部分地解釋為什么延長(zhǎng)二甲雙胍的治療時(shí)間能夠提高細(xì)胞對(duì)它自身的敏感性。

3 結(jié)語與展望

二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，具有多種生物活性，其抗肺癌效應(yīng)越來越受到人們重視，并且這一效應(yīng)在體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)均得到證實(shí)。二甲雙胍抗肺癌機(jī)制十分復(fù)雜，其具體機(jī)制尚未完全闡明。對(duì)二甲雙胍抗肺癌的具體機(jī)制的進(jìn)一步研究，將為臨床提供可能的肺癌治療新靶點(diǎn)。二甲雙胍應(yīng)用于肺癌治療，具有諸多優(yōu)點(diǎn):①其作為治療糖尿病的一線藥物，其安全性已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證;②二甲雙胍自身具有細(xì)胞毒性，也能提高化療藥物的療效，隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，還能提高細(xì)胞的敏感性。二甲雙胍無論是和傳統(tǒng)化療藥物合用還是單用都能有效降低用藥劑量，提高患者的耐受性和依從性，具有巨大的研究?jī)r(jià)值及廣闊的臨床應(yīng)用前景。然而武寧等［33］提出二甲雙胍能顯著上調(diào)細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallo proteinases 2，MMP2)和MMP9的轉(zhuǎn)錄水平而增強(qiáng)人肺腺癌A549細(xì)胞的側(cè)向遷移速度及體外侵襲能力。Mazzone等［12］通過病例對(duì)照研究的得到類似的結(jié)論。以上結(jié)果也提示:使用二甲雙胍可能會(huì)讓患者罹患更具侵襲性的腫瘤表型，導(dǎo)致肺癌更易獲得轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)而降低患者生存率。這一點(diǎn)也許會(huì)限制其在臨床的應(yīng)用。

綜上所述，二甲雙胍在抗肺癌效應(yīng)日益受到重視，具有廣闊的研究?jī)r(jià)值和臨床應(yīng)用前景。二甲雙胍抗肺癌作用研究的深入，有利于新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)，這將使大量具有肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者受益。但是二甲雙胍能否用于非糖尿病患者的肺癌預(yù)防及輔助治療，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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