中藥對(duì)胰島功能保護(hù)的新進(jìn)展

劉春燕，王英之杰綜述，邵加慶審校

0 引 言

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的慢性、全身性、代謝性疾?。?］，在中醫(yī)學(xué)屬“消渴病”范疇，中藥治療糖尿病有著獨(dú)特的理論和方法，其作用溫和持久，副作用小，且作用機(jī)理具有多效應(yīng)、多位點(diǎn)及多功能等特點(diǎn)，在預(yù)防和控制糖尿病、提高病人生存質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢(shì)。近年，研究者將目光轉(zhuǎn)向中藥及天然藥物這個(gè)巨大的寶庫［2-4］?，F(xiàn)就中藥對(duì)胰島功能保護(hù)的研究近況作一綜述。

1 中藥減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多和(或)機(jī)體抗氧化能力下降致活性氧清除不足，導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在體內(nèi)增多，本課題組前期研究證實(shí)ROS的過度蓄積不僅可以直接損傷胰島β細(xì)胞，還可通過影響胰島素合成和分泌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接導(dǎo)致β細(xì)胞損傷凋亡，損害胰島分泌功能，由于胰島與其他組織相比，其抗氧化能力是最低的，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞出現(xiàn)顯著的超微結(jié)構(gòu)紊亂［5-10］。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是脂質(zhì)過氧化的分解產(chǎn)物，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是體內(nèi)重要的抗氧化酶，主要清除超氧化陰離子自由基。MDA含量及SOD活性的變化可間接評(píng)定胰腺損傷的程度［11-12］。趙保勝等［13］在探討人參白虎湯(知母、石膏、甘草、粳米、人參)治療糖尿病機(jī)理的研究中證實(shí)人參白虎湯可明顯升高糖尿病大鼠血清SOD活性，降低MDA含量，提示其具有一定的抗氧化作用，可防止氧自由基對(duì)機(jī)體的損害，保護(hù)胰島β細(xì)胞。程茅薇等［14］在關(guān)于血脂康對(duì)db/db糖尿病小鼠周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用研究中發(fā)現(xiàn)，血脂康(包括多種天然復(fù)合他汀、異黃酮及甾醇等)干預(yù)db/db小鼠8周后檢測(cè)坐骨神經(jīng)組織中SOD活性、MDA含量，結(jié)果顯示SOD活性增高，MDA含量降低，結(jié)論是血脂康在調(diào)脂降糖的同時(shí)能提高坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕神經(jīng)組織氧化應(yīng)激，對(duì)周圍神經(jīng)具有保護(hù)作用。張艷萍等［15］在研究代平顆粒(桑葉、制首烏、桑椹、銀耳)對(duì)2型糖尿病大鼠糖、脂代謝及氧化應(yīng)激的影響的實(shí)驗(yàn)中，將造模成功的2型糖尿病大鼠模型，隨機(jī)分成4組以灌胃方式給藥:糖尿病模型組(純凈水)、二甲雙胍組［0.14 g/(kg·d)］、代平顆粒低劑量組［1.5 g/(kg·d)］、代平顆粒高劑量［6g/(kg·d)］，連續(xù)灌胃4周后，測(cè)空腹血糖、血脂及血清SOD、MDA，結(jié)果表明代平顆粒高劑量組能較好的降低糖尿病大鼠的血糖水平，調(diào)節(jié)血脂代謝，降低血清MDA含量，升高SOD活性，修復(fù)胰島損傷。

2 中藥增加胰島β細(xì)胞數(shù)量及促進(jìn)其分泌

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損為主要病理生理基礎(chǔ)，而胰島β細(xì)胞功能受損是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的決定因素。研究表明，胰島β細(xì)胞功能受損與胰島β細(xì)胞凋亡增加密切相關(guān)［16］。柴可夫等［17］通過靜脈注射四氧嘧啶建立糖尿病小鼠模型，分為模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組、北五味子大劑量組、北五味子小劑量組，另設(shè)正常組，連續(xù)灌胃2周后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大劑量北五味子油可以顯著降低模型動(dòng)物血糖，明顯升高血清胰島素，降低胰高血糖素;免疫組化顯示胰島β細(xì)胞陽性表達(dá)數(shù)明顯增多，胰島形態(tài)組織學(xué)觀察表明胰島分泌細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)有了較大的改善，分泌細(xì)胞數(shù)目增多，尤其是β細(xì)胞有了增加，與模型組比較有明顯的好轉(zhuǎn)。在對(duì)大黃酸的研究中，杜宏等［18］證實(shí)db/db小鼠經(jīng)大黃酸連續(xù)灌胃治療8周后行腹腔葡萄糖耐量試驗(yàn)(IPGTT)，測(cè)得0、30、60 和120 min 的血糖水平明顯下降，同時(shí)0、30、60和120min的胰島素水平明顯升高，尤其是早期相胰島素水平(AUCINS0-30)明顯升高。同時(shí)大黃酸治療組胰島素染色明顯增強(qiáng)，胰島β細(xì)胞含量明顯增高，凋亡細(xì)胞明顯減少。吳元潔等［19］用采用 HOMA-% β(islet β-cell function index)作為評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)，觀察中藥丹蛭降糖膠囊(太子參、生地黃、丹皮、菟絲子、澤瀉、水蛭等)對(duì)糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞HOMA-%β的影響，8周中藥灌胃后檢測(cè)糖尿病大鼠空腹血糖、空腹血清胰島素明顯降低，HOMA-%β明顯升高，提示丹蛭降糖膠囊能改善糖脂代謝及胰島β細(xì)胞功能。孟繁敏等［20］在桃仁承氣湯(桃仁、大黃、桂枝、炙甘草和芒硝)基礎(chǔ)上加黃芪、地黃、玄參、麥冬而成的加味桃仁承氣湯，對(duì)清潔級(jí)Wistar大鼠進(jìn)行灌胃，每天2次連續(xù)3 d，進(jìn)行腹主靜脈取血后離心得血清，行胰島β細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，該復(fù)方水提液及其含藥血清對(duì)小鼠胰島β細(xì)胞均具有明顯的促增殖和促胰島素分泌作用，提示加味桃仁承氣湯所含固有成分可能是該復(fù)方促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞增殖及胰島素分泌的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 中藥減輕胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、增加胰島素敏感性

IR是2型糖尿病的顯著特征，某些中藥對(duì)2型糖尿病有良好的降糖效果，但治療前后血漿胰島素水平無明顯改變，揭示其降糖作用機(jī)理不是改善胰島β細(xì)胞的功能，很可能是提高了機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。胡照娟等［21］以黃芪、翻白草為組方，以KKay2型糖尿病小鼠為模型，分為模型組、羅格列酮組和中藥組，并設(shè)正常對(duì)照組，各組連續(xù)灌胃4周后摘眼球取血測(cè)血清胰島素以及計(jì)算胰島素敏感指數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示中藥組糖尿病小鼠胰島素敏感指數(shù)接近羅格列酮組，提示清熱益氣中藥促進(jìn)胰島素敏感性途徑可能類似于羅格列酮，其途徑是否相同還有待進(jìn)一步研究。游離脂肪酸的過量對(duì)IR的產(chǎn)生發(fā)揮了重要作用，特別是在肝、骨骼肌和胰島細(xì)胞［22］。最近有證據(jù)表明，小檗堿可能通過改變消化道微生物結(jié)構(gòu)組成來減少外源性抗原和增加小腸短鏈脂肪酸的濃度從而改善 IR，增加胰島素敏感性［23］。Gu 等［24］以肥胖小鼠為動(dòng)物模型，進(jìn)行了為期22周的飲食干預(yù)，分別設(shè)立正常對(duì)照組，正常飲食+小檗堿［200 mg/(kg·d)］組，高脂飲食組，高脂飲食+低劑量小檗堿［100 mg/(kg·d)］組以及高脂飲食+高劑量小檗堿［200 mg/(kg·d)］組，結(jié)果顯示與正常對(duì)照組相比，高脂飲食組體重(body weight，BW)，內(nèi)臟脂肪(visceral fat，VF)，BW/VF，IR指數(shù)明顯升高，高低劑量小檗堿組都顯著降低了由高脂飲食引起的BW、VF、BW/VF升高。高脂飲食組胰島素受體和胰島素受體底物1的表達(dá)下降，而小檗堿組卻沒有，結(jié)論是小檗堿可能通過保護(hù)胰島素受體而改善IR。葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)需依靠肌肉及脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上來完成，其表達(dá)下調(diào)或易位受阻將引起血糖的升高［25］。劉洪鳳等［26］將Wista大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組及黃芪多糖 (astragalus polysaccharide，APS)高、中、低劑量治療組。用藥12周后，檢測(cè)GLUT4蛋白質(zhì)表達(dá)水平。結(jié)果表明:APS可增加2型糖尿病IR大鼠脂肪組織GLUT4蛋白表達(dá)，改善2型糖尿病大鼠的的IR，從而起到降糖的作用。小豆蔻明被證實(shí)可促進(jìn)L6骨骼肌細(xì)胞囊泡內(nèi)GLUT4向細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)IR細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取;經(jīng)絞股藍(lán)、黃連及丹參提取而成的SK0506［27］，能調(diào)節(jié)糖耐量異常，促進(jìn)脂肪組織中葡萄糖攝取及糖原合成，并增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中GLuT4 的蛋白表達(dá)及轉(zhuǎn)位［28］。薄海美等［29］在觀察銀耳多糖(tremella polysaccharide，TP)對(duì)2型糖尿病大鼠IR影響的實(shí)驗(yàn)中，以胰島素敏感指數(shù)ISI來評(píng)價(jià)模型大鼠的胰島素敏感性。持續(xù)給藥8周后研究結(jié)果提示TP可以促進(jìn)糖尿病模型大鼠胰島素的分泌、提高胰島素的敏感性。桂皮可能參與活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)，作用類似于胰島素增敏劑噻唑烷二酮類化合物，通過減少游離脂肪酸和腫瘤壞死因子的釋放，增強(qiáng)胰島素磷脂酰肌醇3-激酶通路，減少機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性以及IR［30］。

4 結(jié) 語

2010年中國2型糖尿病和代謝綜合征患病率研究數(shù)據(jù)顯示，中國成人糖尿病患病率為9.7%，糖尿病患者總數(shù)已達(dá)9240萬［31］。目前降糖藥物仍以西藥為主，雖然顯效快，作用直接，但存在著低血糖癥和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，且沒有任何一種西藥能夠阻止胰島功能衰竭。中藥在中國的應(yīng)用已有上千年的歷史，由于中藥具有不良反應(yīng)小、作用溫和持久和可延緩并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)，不失為尋找新型抗糖尿病藥物的一條重要途徑。盡管中藥的一些現(xiàn)代藥理研究能夠幫助我們提高臨床療效，但仍存在一些不足，比如單味藥成分的復(fù)雜性，復(fù)方配伍的多樣性，現(xiàn)有的研究大多不能明確復(fù)方中起關(guān)鍵性作用的藥物及其有效成分的作用部位和作用靶點(diǎn)，藥物有效成分提取工藝的不同，藥物的劑型、劑量和療程的不確定性等等都阻礙著中藥的發(fā)展，因此我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到每種治療方法都有其局限性，都有一定的適應(yīng)范圍。不論病情輕重，單純甚至盲目地追求一種治療方法都不會(huì)收到最佳的效果，有時(shí)還會(huì)耽誤治療，帶來不良后果。因此，中西醫(yī)聯(lián)手，“降”、“調(diào)”結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)不失為一條提高全人類健康的新途徑。

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