肉桂反佐配伍研究現(xiàn)狀

張 欣，陳 偉

(菏澤家政職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)康復(fù)系，山東 菏澤 274300)

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肉桂反佐配伍研究現(xiàn)狀

張 欣，陳 偉

(菏澤家政職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)康復(fù)系，山東 菏澤 274300)

肉桂為辛熱之品，在臨床用藥中，常以少量肉桂反佐配伍苦寒藥使用。肉桂與苦寒藥的配伍不僅影響化學(xué)成分的溶出，而且影響藥效及主要成分的藥代動力學(xué)。對近年報道較多的交泰丸及滋腎通關(guān)丸在化學(xué)成分及藥理方面的研究進(jìn)行綜述。

肉桂；苦寒藥；反佐；化學(xué)成分；藥理作用

肉桂[1]為樟科植物肉桂的干燥樹皮，味辛、甘，性大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng),有溫中補(bǔ)陽、散寒止痛之功效。主治胃腹冷痛、虛寒泄瀉、腎陽不足、寒痹腰痛、肺寒咳喘等?，F(xiàn)代藥理研究表明，肉桂有抑菌、抗炎、增強(qiáng)消化機(jī)能、中樞性及末梢性擴(kuò)張血管等作用。肉桂在臨床中應(yīng)用廣泛，如治痢名方芍藥湯中，肉桂佐助兼反佐之用；又如以少量肉桂反佐苦寒藥而應(yīng)用于心火亢盛、心腎不交之怔仲不寐諸癥的交泰丸以及濕熱蘊結(jié)膀胱、氣化不利之小便不通的滋腎通關(guān)丸等。

方劑配伍中之“反佐”是對立統(tǒng)一規(guī)律在中醫(yī)遣藥組方中的具體運用，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)陰陽動態(tài)平衡理論，應(yīng)用廣泛，內(nèi)容豐富。對于方劑配伍機(jī)制的研究，或以單味藥有效成分為指標(biāo)對全方制劑進(jìn)行探索，或采用植化方法對全方化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)考察，或以藥效結(jié)合藥代動力學(xué)的研究追蹤復(fù)方活性部位與有效成分。

目前對于肉桂與苦寒藥物的反佐配伍研究，集中于對交泰丸及滋腎通關(guān)丸兩個代表方劑的化學(xué)成分及藥理方面的拆方研究。本文將從化學(xué)成分、藥理研究等方面對肉桂在這兩個方劑中的配伍作用進(jìn)行綜述。

1 肉桂在交泰丸中的配伍機(jī)制

交泰丸，始見于明代韓懋《韓氏醫(yī)通》，由黃連、肉桂按10∶1配伍而成。黃連苦寒入心經(jīng)，清降心火以下交腎水；肉桂辛熱入腎經(jīng)，溫升腎水以上濟(jì)心火。二者一寒一熱、一陰一陽，清心除煩、引火歸源、交通心腎，治療因心腎水火陰陽不交而致失眠。

1.1 配伍對藥效的影響

王秋[2]考察了交泰丸不同配伍比例對小鼠的鎮(zhèn)靜催眠作用，發(fā)現(xiàn)黃連倍肉桂組成的交泰丸可明顯抑制小鼠的自發(fā)活動，協(xié)同戊巴比妥納的催眠作用，作用強(qiáng)于黃連肉桂等量及肉桂倍黃連者。全世建等[3,4]采用對氯苯丙氨酸(PCPA)失眠大鼠模型，以高效液相和放免法檢測不同給藥組大鼠大腦中縫核五羥色氨(5-HT)、腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、外周血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)含量變化，交泰丸最佳配伍比例以10∶1為最優(yōu)，而黃連生物堿，肉桂成分在鎮(zhèn)靜催眠上發(fā)揮協(xié)同作用。李莉等[5]研究了交泰丸有效成分(黃連提取物、肉桂提取物)不同配比對鎮(zhèn)靜催眠作用的影響，發(fā)現(xiàn)交泰丸不同配比的有效部位組合可明顯抑制小鼠的自發(fā)活動，協(xié)同戊巴比妥鈉的催眠作用，而交泰丸中黃連和肉桂鎮(zhèn)靜催眠有效部位的最佳配比為4∶1。郭健等[6]采用觀察腎上腺素誘發(fā)豚鼠心律失常心電圖和測定小鼠自主活動、戊巴比妥鈉閾下量協(xié)同小鼠睡眠的方法，觀察不同配比黃連肉桂煎劑的抗心律失常和鎮(zhèn)靜安神作用，其認(rèn)為黃連肉桂2∶1組能明顯縮短心律失常持續(xù)時間，減少小鼠自主活動次數(shù)，促進(jìn)小鼠睡眠。許鳳云等[7]通過觀察小鼠耐缺氧能力、家兔血壓及離體心臟冠脈血流、大鼠心電圖等方面，研究交泰丸對心血管系統(tǒng)的作用，結(jié)果表明交泰丸能顯著延長小鼠在常壓缺氧狀態(tài)下的存活時間、降低家兔血壓、增加離體心臟冠脈血流量，并能明顯抑制大鼠心電圖S-T段抬高，但單味黃連、肉桂在同樣劑量下的作用不如交泰丸原方好。

不同研究者借助不同動物模型及考察指標(biāo)對黃連肉桂最佳配伍比例的考察中，所優(yōu)選的黃連肉桂最佳配伍比例有所差異，但是研究卻揭示了組方應(yīng)重用黃連，少佐肉桂，且全方效果要優(yōu)于單味藥。

1.2 配伍對成分含量的影響

黃連肉桂藥按不同比例配伍后，生物堿、氨基酸、微量元素等化學(xué)成分的含量產(chǎn)生了趨勢性變化。周洪雷等[8]借助高效毛細(xì)管電泳定量測定方法，考察黃連與肉桂配伍前后黃連主要生物堿的含量，發(fā)現(xiàn)黃連與肉桂不同比例配伍后，黃連的各生物堿成分含量明顯下降，且肉桂含量越高，黃連各生物堿的含量降低越大；而在固定黃連的用量，配伍不同用量肉桂情況下，徐艷春等[9]通過定量測定微量元素含量的變化，發(fā)現(xiàn)Cu、Fe、Mn、Ca、Mg和Cd含量呈現(xiàn)非加和關(guān)系的增加，但黃連肉桂比例2∶1配伍下Cu、Fe含量下降，同時測定的其他微量元素含量下降，且下降程度與肉桂的比例有關(guān)；汪文萊等[10]發(fā)現(xiàn)黃連與肉桂配伍將導(dǎo)致氨基酸含量下降，下降程度也與肉桂比例有關(guān)。

此外，徐艷春等[11,12]則考察黃連與肉桂配伍后，對肉桂成分的影響，發(fā)現(xiàn)配伍后的水煎液中肉桂酸的含量明顯下降，按肉桂單煎肉桂酸煎出量為100%計算，黃連肉桂(1∶2)的煎出量為65.8%，黃連肉桂(2∶2)的煎出量為62.0%，黃連肉桂(10∶2)的煎出量為32.5%，表明在不同的配伍比例中，黃連含量越高，肉桂中肉桂酸的含量降低越大；而借助氣相色譜法定量測定黃連配伍肉桂前后桂皮醛含量的變化，亦發(fā)現(xiàn)黃連與肉桂配伍后桂皮醛含量下降，且下降程度與黃連配伍比例有關(guān)。全世建等[13]通過建立反相高效液相法測定黃連和肉桂不同比例配伍后的5種有效成分：小檗堿、藥根堿、巴馬亭、桂皮醛和肉桂酸的質(zhì)量百分含量，結(jié)果固定黃連用量后，隨著肉桂配伍含量增加，黃連中的生物堿含量比例下降；而隨著肉桂含量增加，桂皮醛和肉桂酸含量未呈比例上升。上述黃連肉桂配伍的研究揭示，其中任一藥材比例的增加都會降低另一種藥材某些化學(xué)成分的含量，且呈現(xiàn)正相關(guān)，這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是黃連中的生物堿與肉桂中的酚酸類成分配伍后產(chǎn)生沉淀的結(jié)果，而桂皮醛及微量元素則可能由于沉淀吸附產(chǎn)生了某些變化。

1.3 配伍對藥物代謝的影響

肉桂與黃連配伍后，對于黃連及肉桂中的某些成分的分布代謝互相起到了促進(jìn)作用。焉巧娜等[14]采用HPLC法研究黃連藥材提取物及黃連、肉桂藥對提取物中鹽酸小檗堿在大鼠體內(nèi)的組織分布特征，在兩種提取物以等劑量灌胃給藥大鼠后, 發(fā)現(xiàn)在小腸、大腸、胃、肝、肺、脾、睪丸、心、腎、子宮、胰組織中都能檢測到小檗堿，其中胃腸道系統(tǒng)中的組織濃度較高；另外，在相同時間點，大鼠體內(nèi)黃連、肉桂藥對提取物中鹽酸小檗堿的組織含量大于黃連藥材提取物中鹽酸小檗堿的組織含量。張玉杰等[15]采用大鼠體外小腸吸收模型，考察時間、濃度及轉(zhuǎn)運方向?qū)Υ笫笮∧c攝取和轉(zhuǎn)運黃連總堿的影響，同時考察黃連與肉桂不同比例配伍后，黃連總堿的小腸吸收和轉(zhuǎn)運的變化規(guī)律，并采用薄層色譜法對黃連肉桂水煎液、小腸漿膜液、組織勻漿液中的總堿成分進(jìn)行定性鑒別，發(fā)現(xiàn)黃連水煎液中總堿成分具有與小檗堿類似的P-糖蛋白底物轉(zhuǎn)運特性，表現(xiàn)為總堿在大鼠小腸的攝取和轉(zhuǎn)運具有濃度及時間依賴性，總生物堿的轉(zhuǎn)運明顯受到轉(zhuǎn)運方向的影響，從漿膜面到黏膜面的轉(zhuǎn)運明顯大于從黏膜面到漿膜面；此外，黃連與肉桂在一定配比范圍內(nèi)，黃連總堿的小腸吸收呈現(xiàn)明顯增加的趨勢，以黃連總堿為指標(biāo)，二者配伍對黃連總堿的吸收存在最佳配比關(guān)系。陳廣等[16]將不同比例黃連配伍肉桂后灌胃小鼠，采用HPLC法測定小鼠血清中肉桂酸的血藥濃度，以單用肉桂為對照，計算不同比例配伍組成的復(fù)方中肉桂酸的相對生物利用度，發(fā)現(xiàn)肉桂酸在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程符合二室模型，不同比例黃連配伍肉桂后，交泰丸中肉桂酸的平均相對生物利用度分別為176.24%(肉桂-黃連=1∶2)、205.09%(肉桂-黃連=1∶4)；交泰丸與單藥肉桂Cmax(最大血藥濃度)，AUC0～∞(藥-時曲線下面積)及Tmax(最大血藥濃度的時間)存在差異，其中交泰丸(肉桂-黃連=1∶4)Cmax，AUC0～∞最大?？梢?，肉桂與黃連配伍，能提高肉桂主要效應(yīng)成分肉桂酸的生物利用度，隨黃連量的增加，肉桂酸的生物利用度相應(yīng)提高。

2 肉桂在滋腎通關(guān)丸中的配伍機(jī)制

滋腎通關(guān)丸，亦稱滋腎丸，出自李東垣《蘭室秘藏》，治下焦?jié)駸?、小便癃閉、點滴不通。其方劑中知母、黃柏等量伍用，輔以少量肉桂。李杲曰：“以肉桂辛熱之品作為中介藥物，以引寒達(dá)熱、滋陰降火、清化下焦?jié)駸崽N結(jié)力彰?！比夤馂榉街凶羰顾?，可溫陽化氣，助膀胱氣化以通利小便，同時可制約黃柏、知母兩藥之寒，具有佐助、佐制之意；也可引藥入血，引火歸元，以助藥力，具有引經(jīng)之意。

2.1 配伍對藥效的影響

孫赫等[17]采用大鼠雙側(cè)辜丸摘除結(jié)合皮下注射丙酸睪酮復(fù)制大鼠前列腺增生模型，觀察“藥對”知母黃柏對大鼠前列腺增生的影響，并與滋腎通關(guān)丸進(jìn)行對照，研究表明，知母總黃酮、知母總皂苷及黃柏總生物堿為全方抗前列腺增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，卻未探討方中肉桂的配伍作用。戴榮華等[18]采用全拆方實驗設(shè)計，對不同藥味組成的各組方的50%醇提液進(jìn)行藥理實驗，對所得共7個組方進(jìn)行比較，對小鼠的抗炎實驗和對正常小鼠的免疫實驗兩項藥理指標(biāo)的實驗結(jié)果，進(jìn)行方差分析、逐步回歸分析與典型相關(guān)分析，將藥理數(shù)據(jù)和組方的藥味、藥量相關(guān)聯(lián)，確定了方中黃柏和知母相須為用，肉桂反佐行之，三藥同用，相反相成的配伍關(guān)系，與對該復(fù)方中藥的傳統(tǒng)詮釋相一致。任鈞國等[19,20]采用丙酸睪酮所致大鼠前列腺增生模型，比較滋腎丸與知柏(滋腎丸去肉桂)對動物多項指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)肉桂能明顯增加腺體面積，降低腺體腔面積，降低血清、前列腺組織睪酮、雙氫睪酮的含量，升高血清和前列腺組織雌二醇/睪酮比值；但其對前列腺濕重、前列腺指數(shù)沒有影響，可見肉桂能增強(qiáng)滋腎丸的抗前列腺增生作用；而對性激素的作用是其增效的分子機(jī)制，證明肉桂具有引經(jīng)的作用；對正常水負(fù)荷大鼠，研究了肉桂對滋腎丸排尿作用的影響，肉桂對大鼠的排尿潛伏期、總尿量沒有明顯的影響，但能明顯降低大鼠第3小時的排尿量。

2.2 配伍對成分和藥代動力學(xué)的影響

任鈞國等[21]運用中藥指紋圖譜的方法研究了肉桂對滋腎丸水煎液化學(xué)成分的影響，檢測10個色譜峰中，肉桂能明顯增加6個色譜峰的溶出量，降低3個色譜峰的溶出量，對1個色譜峰的溶出量沒有影響。在配伍對體內(nèi)代謝的影響[22]方面，采用HPLC法研究了肉桂對滋腎丸芒果苷和鹽酸小檗堿在正常大鼠和實驗性前列腺增生大鼠前列腺分布動力學(xué)的影響，通過測定前列腺分布系數(shù)(Kp)、相對攝取率(Re)和峰濃度比(Ce)，發(fā)現(xiàn)肉桂能明顯降低芒果苷在腺組織的峰濃度、濃度-時間曲線下面積。盡管肉桂的配伍可降低芒果苷在正常大鼠前列腺的分布，但能增強(qiáng)芒果苷在實驗性前列腺增生大鼠前列腺的分布。另外，在正常大鼠和實驗性前列腺增生大鼠體內(nèi)前列腺組織中，肉桂均能增強(qiáng)鹽酸小檗堿分布，尤其能增加在增生前列腺組織中的滲透性及分布程度。

3 結(jié)語

《醫(yī)學(xué)源流論》云：“方之即成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性”。交泰丸中肉桂與黃連配伍后，黃連中生物堿及肉桂中肉桂酸、肉桂醛含量降低；滋腎通關(guān)丸中配伍時，指紋圖譜的研究也表明會改變一些成分含量。但從藥效考察來看，各方中單味藥雖有相應(yīng)的藥理作用，但是藥效往往不及原方，可見肉桂配伍后有增強(qiáng)方中主藥藥效的作用。張錫純所著的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中評價肉桂，“《本經(jīng)》謂其為諸藥之先聘通使，蓋因其香竄之氣內(nèi)而臟腑筋骨，外而經(jīng)絡(luò)腠理，倏忽之間莫不周遍，故諸藥不能透達(dá)之處，有肉桂引之，則莫不透達(dá)也?！比夤鹋湮榭嗪幍乃幋鷦恿W(xué)的考察發(fā)現(xiàn)，肉桂能增強(qiáng)方中各藥在動物體內(nèi)的吸收及分布，或能提高在病理組織中的含量。

但是，在對肉桂反佐苦寒藥的研究回顧中，不難發(fā)現(xiàn)目前的研究仍多停留在對中醫(yī)文獻(xiàn)記錄的梳理及回顧性驗證；再者，實驗中變換不同的動物考察指標(biāo)，優(yōu)選出來的組方會表現(xiàn)出較大變化，這說明某些目前復(fù)制的動物模型與中醫(yī)理論中證候的不一致；另外，不少關(guān)于肉桂反佐配伍的考察僅僅體現(xiàn)在對于主癥的改善，所選指標(biāo)過于單一。

盡管如此，從化學(xué)成分、藥效及藥代動力學(xué)方面的研究依然揭示了肉桂反佐配伍苦寒藥的科學(xué)性。隨著研究進(jìn)一步完善及深入，將會對反佐機(jī)理的探明、處方的改進(jìn)及精簡、新藥的研究開發(fā)及臨床用藥的科學(xué)提供扎實的平臺。

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(責(zé)任編輯：魏 曉)

The Research on Cinnamomum Cassia Presl as Corrigent in Traditional Chinese Prescription

Zhang Xin，Chen Wei

(Heze domestic vocational college, Heze 274300,China)

The properties of Cinnamomum cassia Presl is spicy and hot . In traditional Chinese medicine, a small amount of cinnamon as Corrigent is often combined with herbs of bitter and cold. Compatibility of cinnamon and herbs of bitter and cold will not only affect the dissolution of the chemical composition，but also affect the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the main components. The chemical study and pharmacological study of Jiaotai pills and Zishen pills are reported more in recent years，and this paper will make the review of such progress.

Cinnamomum Cassia Presl; Herbs of Bitter and Cold; Corrigent; Chemical Composition; Pharmacological Effects

2014-03-12

張欣(1984-)，女，山東省菏澤家政職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)康復(fù)系助教，研究方向為中醫(yī)藥學(xué)。

R289.1

A

1673-2197(2014)13-0053-03