急性百草枯中毒致肺損傷治療的研究進(jìn)展

徐 靜(綜述)，燕憲亮(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院急救與救援醫(yī)學(xué)系 徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急救中心，江蘇 徐州 221002)

百草枯又名對(duì)草快，其20%的溶液又稱(chēng)克蕪蹤，化學(xué)名1，1′-二甲基-4，4′-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽，一般以陽(yáng)離子形式存在，固體形式易溶于水，微溶于低級(jí)醇類(lèi)，不溶于烴類(lèi)溶劑，中性和酸性介質(zhì)中穩(wěn)定，在堿性介質(zhì)中迅速水解[1]。百草枯在泥土中易分解，不危害環(huán)境，所以應(yīng)用廣泛。百草枯毒性極強(qiáng)，可引起多器官功能損害，其中以肺臟和腎臟損傷最為嚴(yán)重。肺的損傷可嚴(yán)重影響氣體交換，使機(jī)體缺氧，因無(wú)特效解毒藥，常規(guī)治療效果差，雖然經(jīng)過(guò)積極治療但臨床病死率仍高達(dá)73.4%[2]。目前臨床治療方法主要為聯(lián)合藥物治療及肺移植等。

1 百草枯的毒物代謝動(dòng)力學(xué)

百草枯中毒主要通過(guò)皮膚、消化道等途徑引起，因百草枯無(wú)揮發(fā)性，一般不易經(jīng)呼吸道吸收中毒。皮膚長(zhǎng)時(shí)間接觸百草枯或短時(shí)間接觸高濃度百草枯可導(dǎo)致全身中毒。其中毒的主要途徑為口服，百草枯經(jīng)口攝入后，由于其強(qiáng)烈的刺激腐蝕作用，可使消化道的組織細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致消化道黏膜充血、糜爛甚至出血；消化道損傷中，口腔黏膜較輕，食管受損較重(食管下段最重、中段次之、上段較輕)[3]。成人口服致死量為1～3 g，口服中毒患者，百草枯在胃腸道中吸收率為5%～15%，絕大部分以糞便形式排出體外，經(jīng)消化道吸收后4～30 h內(nèi)達(dá)血漿濃度峰值。百草枯在體內(nèi)分布廣泛，其中以肺組織中濃度最高，最高時(shí)可達(dá)血液濃度的10～90倍，另因其于肺中存留時(shí)間較長(zhǎng)，所以在臨床上對(duì)肺組織造成的損傷最嚴(yán)重、也最常見(jiàn)[4]。另有研究顯示，長(zhǎng)期使用百草枯除草的農(nóng)民間斷吸入小劑量百草枯易導(dǎo)致肺纖維化[5]。

急性百草枯中毒的機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)，在急性百草枯中毒后發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的患者中，24 h內(nèi)白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α等因子的血清水平顯著高于正常值，在發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征患者24 h內(nèi)的血清中，白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α亦顯著升高；以中毒后3 d內(nèi)最高[6-8]。有學(xué)者在急性百草枯中毒大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，中毒后的大鼠肺組織中的核因子κB的表達(dá)顯著增多[9]。核因子κB是應(yīng)激反應(yīng)性調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也是氧自由基發(fā)揮損傷作用的敏感靶因子[10]。

百草枯不僅能抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸脫氧酶的活性，從而干擾參與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的酶活性，還可以導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸大量消耗，進(jìn)而影響呼吸鏈的電子傳遞和生物氧化磷酸化，造成線(xiàn)粒體功能紊亂[11]。體內(nèi)丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的變化大致可以反映機(jī)體清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的能力[12-13]。

百草枯中毒致肺損害病理學(xué)改變分為3個(gè)階段：1～7 d為彌漫性炎性反應(yīng)階段，肺毛細(xì)血管和小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮細(xì)胞受損，主要表現(xiàn)為炎性細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)、肺水腫甚至出血；8～14 d為增生階段，水腫逐漸消減，出現(xiàn)機(jī)化；15～20 d為纖維瘢痕形成階段，此階段有少量的纖維組織形成；21～45 d可出現(xiàn)顯著的纖維瘢痕[14]。百草枯中毒引起的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征是其致死的主要原因，主要的臨床表現(xiàn)為呼吸急促以及難以糾正的呼吸困難等。

2 治 療

2.1阻止毒物繼續(xù)吸收 對(duì)皮膚污染中毒者，立即脫去衣服，用肥皂水徹底清洗受污染的皮膚。對(duì)眼部污染中毒者，立即用流動(dòng)清水沖洗，時(shí)間應(yīng)≥15 min。

對(duì)口服中毒者，其治療方式主要包括常規(guī)的洗胃、導(dǎo)瀉，具有針對(duì)性的血液透析、血液灌流，抗自由基藥物、免疫抑制劑等藥物的應(yīng)用以及后期的肺移植等[15]。早期清水或碳酸氫鈉洗胃，可清除胃內(nèi)殘留的百草枯；口服蒙脫石類(lèi)白陶土，可以牢固吸附百草枯，另外配合口服硫酸鎂及甘露醇導(dǎo)瀉，可盡量減少胃腸道對(duì)百草枯的吸收。在白陶土不易獲得的情況下可以考慮用黏土稀釋灌服等。在洗胃結(jié)束時(shí)，可用特殊導(dǎo)瀉法來(lái)提高胃腸道內(nèi)藥物的排出，所謂特殊導(dǎo)瀉就是在洗胃的基礎(chǔ)上，立即給予思密達(dá)(蒙脫石粉)18 g稀釋于20%的甘露醇150～250 mL和25%硫酸鎂40 mL中飲用，6 h一次，見(jiàn)到糞便中有糊狀思密達(dá)后，再飲用導(dǎo)瀉劑1～2次為止[16]。以上措施在中毒后4～6 h內(nèi)進(jìn)行效果較好，可以盡可能地降低百草枯在胃腸道內(nèi)的殘留量，減少百草枯吸收入血[17]。由于百草枯在堿性環(huán)境下不穩(wěn)定，可以應(yīng)用碳酸氫鈉灌腸來(lái)減少其吸收[18]。

2.2血液凈化療法 Dinis-oliveira等[19]認(rèn)為，血液灌流是目前體外清除血液中毒物比較有效的方法。血液灌流和血液透析是目前常見(jiàn)的血液凈化手段[20]。

血液灌流和血液透析都可以清除血液中的百草枯，但血液灌流對(duì)百草枯的清除率較血液透析高，為血液透析清除率的5～7倍，一般將兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[21-22]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液灌流是治療百草枯中毒的有效措施之一[22]。血液灌流的吸附劑可與血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)毒性藥物并將其吸附，從而將百草枯從血液中有效清除。血液透析按水溶性毒物的濃度梯度來(lái)清除體內(nèi)毒物，同時(shí)可通過(guò)超濾脫水。血液灌流聯(lián)合血液透析可顯著降低百草枯中毒者的病死率，使用方法為每日1次，每次2 h[23]。因?yàn)楣嗔髌魑蕉疚镆话阌? h后趨于飽和，所以3 h后必須更換新的灌流器，因此傳統(tǒng)上每日行1次血液灌流+血液透析，但時(shí)間一般控制在2～3 h[22]。

連續(xù)性血液凈化技術(shù)已經(jīng)在危重患者的治療中廣泛應(yīng)用。該技術(shù)具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、較高溶質(zhì)清除率的特點(diǎn)，不僅可通過(guò)糾正患者電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，控制液體平衡及氮質(zhì)血癥來(lái)改善肺水腫和腎功能；還可以通過(guò)諸如清除補(bǔ)體成分、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及細(xì)胞因子等方法來(lái)改善因MODS或者全身性感染引起的炎性介質(zhì)及內(nèi)環(huán)境的紊亂，繼而減輕患者的臨床癥狀，尤其是對(duì)出現(xiàn)MODS的患者治療有更重要的意義[24]。有研究者在治療百草枯中毒時(shí)使用血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)，首次凈化時(shí)間為3～5 h,后改為連續(xù)床旁血液灌流+血液透析 10 h，每日1次，與傳統(tǒng)2～3 h的血液凈化法相比，尤其對(duì)口服較大劑量的重型患者的治療效果更佳[25]。

2.3藥物治療 目前大多數(shù)急診醫(yī)學(xué)專(zhuān)家認(rèn)為，藥物治療仍是急性百草枯中毒治療研究的熱點(diǎn)，如糖皮質(zhì)激素、還原型谷胱甘肽、烏司他丁聯(lián)合地塞米松、甲潑尼龍、山莨菪堿等對(duì)急性肺損傷的治療。從以下幾個(gè)方面對(duì)藥物治療進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

2.3.1免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 治療百草枯中毒常用的免疫調(diào)節(jié)劑包括糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺。糖皮質(zhì)激素在維持肺表面活性物質(zhì)和肺泡上皮細(xì)胞的完整性方面起重要作用[26]，對(duì)百草枯造成的各種損傷中炎性細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的釋放有一定的抑制作用[27]，并且在脂質(zhì)的氧化和肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損后重構(gòu)等方面的抑制作用也很重要。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素使用的適應(yīng)證包括嚴(yán)重的中毒癥狀、胸部X線(xiàn)平片顯示48 h內(nèi)病灶有超過(guò)50%的進(jìn)展表現(xiàn)或有急性肺損傷的各種表現(xiàn)[28]。Descatha等[29]的研究提示，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)晚期患者都有較好的療效。

環(huán)磷酰胺有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，可以減輕炎性反應(yīng)，減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥。但環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)為肝、腎功能的損害，可能加重部分百草枯中毒患者肝、腎功能損害的程度，影響百草枯中毒患者的預(yù)后。

2.3.2烏司他丁及地塞米松、莨菪堿類(lèi)等藥物的應(yīng)用 烏司他丁為蛋白酶抑制劑的一種，不僅可以抑制炎性介質(zhì)的釋放，還能夠預(yù)防細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且在抑制多種水解酶的活性、白細(xì)胞過(guò)度激化和減輕各種蛋白酶對(duì)機(jī)體組織器官的損傷方面有積極的作用。地塞米松具有抗炎、抗?jié)B出作用，在急性肺損傷(acute lung injury，ALI)治療中應(yīng)用廣泛，在應(yīng)用內(nèi)毒素誘導(dǎo)兔ALI動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁聯(lián)合地塞米松對(duì)ALI的保護(hù)作用[30]。山莨菪堿在防治ALI中的主要作用為降低肺微血管阻力及通過(guò)調(diào)節(jié)水通道蛋白5的表達(dá)量，增加毛細(xì)血管通透性，解除微循環(huán)的血管痙攣；抑制血小板聚集和血栓素A2合成，減少肺循環(huán)血栓的形成；加快肺水腫的吸收，改善肺換氣功能[31-32]。烏司他丁具有強(qiáng)大的抗炎作用，聯(lián)合山莨菪堿可以預(yù)防性的治療ALI/急性呼吸窘迫綜合征。但在百草枯中毒肺損傷和纖維化的治療中，大家莫衷一是。對(duì)鹽酸戊乙奎醚治療百草枯中毒大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)降低肺組織濕干比，使SOD活性顯著升高、丙二醛水平顯著降低，從而對(duì)大鼠百草枯中毒導(dǎo)致的ALI起到保護(hù)作用[33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸戊乙奎醚、地塞米松均可減輕百草枯中毒大鼠的肺組織炎癥，抑制肺間質(zhì)纖維化；鹽酸戊乙奎醚和地塞米松有協(xié)同治療作用[34]。因此，莨菪堿類(lèi)藥物或者抗膽堿能藥物的治療作用不容忽視。

2.3.3抗氧化藥物的應(yīng)用 百草枯作為電子受體，中毒作用的基礎(chǔ)是其在細(xì)胞內(nèi)可活化為氧自由基，從而造成多個(gè)系統(tǒng)組織器官的損害，它在細(xì)胞內(nèi)作用于氧化還原反應(yīng)是通過(guò)肺泡上皮Ⅰ、Ⅱ型細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)的。研究表明，百草枯可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和抗氧化酶活性降低，從而導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡[35-36]。目前臨床上應(yīng)用最多的抗氧化藥物主要有還原型谷胱甘肽和依達(dá)拉奉。

谷胱甘肽具有抗氧化性損傷和整合解毒的作用，還可以保護(hù)血紅蛋白不受過(guò)氧化氫、自由基等氧化，使其持續(xù)正常運(yùn)輸氧的能力，從而減輕急性百草枯中毒引起的ALI。

依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，能夠清除機(jī)體內(nèi)過(guò)多的氧自由基，提高機(jī)體抗氧化功能。研究表明，依達(dá)拉奉治療百草枯中毒后血清中丙二醛水平顯著降低，總SOD活性上升，能夠降低患者肺損傷[37]。有研究顯示大鼠百草枯中毒后，給予依達(dá)拉奉可使SOD活性顯著升高，丙二醛水平顯著下降，提示依達(dá)拉奉可通過(guò)清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化達(dá)到治療百草枯中毒致ALI的目的[38]。

2.3.4中醫(yī)中藥 血必凈注射液是以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，在“細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)并治”的理論指導(dǎo)下研制而成的靜脈注射液，其主要成分為紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等活血化瘀藥，在臨床上主要用于治療多器官功能衰竭、MODS等急危重癥，能從發(fā)病的病理環(huán)節(jié)上起到預(yù)防和治療作用[39]。有臨床研究證明，血必凈注射液具有對(duì)抗內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)，清除氧自由基、改善免疫功能和保護(hù)組織細(xì)胞等作用，可用于百草枯中毒的治療[40]。

2.4氧療 目前已有學(xué)者提出以PaO2<40 mmHg作為氧療的界限，或當(dāng)患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)時(shí)，可吸入濃度高于21%的氧氣或行呼吸末正壓輔助通氣，若SpO2<80%或出現(xiàn)明顯呼吸困難可建議行氧療[41]。

3 肺移植

Walder等[42]曾在1997年為1例17歲患者在可草枯中毒后第44日進(jìn)行了肺移植并獲得成功，也為中毒晚期的肺纖維化患者提供了一個(gè)可行的治療方案。短時(shí)間內(nèi)蓄積在體內(nèi)其他組織的百草枯會(huì)再次釋放，可能會(huì)損害移植肺，發(fā)生纖維化，最終造成患者死亡。

4 小 結(jié)

急性百草枯中毒致肺損傷目前仍沒(méi)有一種特效的治療方法，需要在綜合研究其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上對(duì)治療不斷地探討、尋求更有效的方法。盡早清除血液中的百草枯，可阻止其向組織器官的分布，減輕組織器官的損害。同時(shí)給予抗自由基藥物、大劑量糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺等藥物，保護(hù)肝、腎功能，降低MODS的發(fā)生率，阻止肺纖維化的發(fā)展，為臟器功能支持和肺移植治療贏得時(shí)間，延緩死亡時(shí)間，降低病死率。

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