胃癌診斷的研究進(jìn)展

汝 童(綜述)，劉鐵夫(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

由于人們的生活作息不規(guī)律、飲食習(xí)慣的不均衡、身體及心理的壓力過(guò)大及社會(huì)節(jié)奏的加快，腫瘤的發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)，最常見(jiàn)的有肝癌、肺癌、胰腺癌及胃癌。胃癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，生長(zhǎng)迅速，晚期預(yù)后差，但胃癌如能在早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的數(shù)值、胃鏡下的表現(xiàn)和病理結(jié)果及癌基因、抑癌基因的表達(dá)采取最佳的手術(shù)方式有望提高患者生存率和生活質(zhì)量，并可根據(jù)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物數(shù)值的變化、胃鏡的檢查和基因表達(dá)的變化檢測(cè)胃癌的治療效果、監(jiān)測(cè)胃癌的預(yù)后以達(dá)到病情有變及時(shí)發(fā)現(xiàn)，防止術(shù)后胃癌的復(fù)發(fā)。

1 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞自身合成、釋放或腫瘤相關(guān)癌基因和抑癌基因及其產(chǎn)物與正常組織細(xì)胞相互作用釋放到外周環(huán)境中而產(chǎn)生、高于或低于正常范圍的一類物質(zhì)[1]。血液、細(xì)胞、組織或體液中均可存在這類物質(zhì)，可間接反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，通過(guò)免疫學(xué)、化學(xué)及基因組學(xué)等方法測(cè)定腫瘤標(biāo)志物，對(duì)腫瘤的臨床診斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷均有一定意義。

1.1癌胚抗原 癌胚抗原是一種富含多糖的酸性蛋白復(fù)合物，位于第19號(hào)染色體上的胚胎性致癌抗原，1965年首次從結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移灶中提取到，其后分別在胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，在消化道不少良性病變中也可升高[2]。癌胚抗原分布極其廣泛，可在多種腫瘤中表達(dá)，高度提示惡性腫瘤的存在，但同時(shí)失去了敏感性和特異性，根據(jù)臨床觀察，對(duì)早期消化道腫瘤無(wú)診斷價(jià)值，但陽(yáng)性者多已是進(jìn)展期胃癌或已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。Kanellos等[5]研究結(jié)果表明，雖然癌胚抗原對(duì)早期胃癌無(wú)特異性，但對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移、腹腔轉(zhuǎn)移特異性及敏感性極高，尤其是胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，是胃癌術(shù)后5年生存率的特異性指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)在胃液中也含有癌胚抗原，且胃癌患者胃液及組織癌胚抗原升高的時(shí)間、程度顯著提前且高于外周血液，為早期胃癌發(fā)現(xiàn)、治療監(jiān)視及判斷預(yù)后提供敏感指標(biāo)[4]。

1.2胃蛋白酶原 人的胃黏膜主要含有兩種天冬氨酸蛋白酶，根據(jù)免疫原性的不同，分為胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃腺的主細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞分泌，PGⅡ由胃體和胃底黏膜的泌酸腺的主細(xì)胞分泌。PG反映了胃黏膜的分泌功能，Samloff等[6]曾將PGⅠ/PGⅡ的值作為非侵入性的“血清學(xué)胃鏡”。日本將PGⅠ<70 000 ng/L，PGⅠ/Ⅱ<3.0作為篩查早期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度和特異度分別為77%和73%，使日本早期胃癌診斷率上升至90%[7]。顧光大[8]研究證實(shí)，雖胃良性疾病組及健康組PG可高于正常范圍，但胃癌組PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ陽(yáng)性檢出率均顯著高于胃良性疾病組及健康組，有利于胃癌的診斷。黃飚等[9]通過(guò)研究也發(fā)現(xiàn)，血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ顯著下降在臨床上對(duì)于胃癌的早期診斷和預(yù)防干預(yù)有重要意義。

1.3促胃液素 促胃液素是一種由消化道G細(xì)胞分泌的胃腸激素，對(duì)食物的消化、吸收及維持消化道的功能具有重要作用。人類促胃液素主要可分為兩大類，95%以上是d-酰氨化促胃液素，具有生物活性，而其中由胃竇部G細(xì)胞分泌的促胃液素17占80%～90%，余下部分是促胃液素34[10]。研究證實(shí)，促胃液素不僅可作為早期胃癌的腫瘤標(biāo)志物之一，且貫穿于整個(gè)胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，并有促進(jìn)胃癌進(jìn)一步惡化的協(xié)同作用，通過(guò)檢測(cè)其水平變化間接監(jiān)測(cè)胃癌的各種變化[11]。黃亞娜等[12]從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑詳細(xì)地闡述了促胃液素和胃癌的關(guān)系，指出促胃液素分別通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)胃癌發(fā)生。在慢性萎縮性胃炎中由于胃黏膜的萎縮，胃竇細(xì)胞的減少而使促胃液素呈低水平狀態(tài)，王麗等[13]的試驗(yàn)進(jìn)一步證明，在胃正常上皮細(xì)胞-慢性萎縮性胃炎-胃上皮不典型增生-胃癌的變化過(guò)程中，促胃液素的水平呈現(xiàn)出遞減的趨勢(shì)，這種變化可能為胃癌發(fā)生前的一種狀態(tài)。

2 內(nèi) 鏡

電子胃鏡是借助一條柔軟、纖細(xì)的電纜通過(guò)人體自然通道而觀察到食管、胃、十二指腸黏膜變化的醫(yī)療檢查設(shè)備，又通過(guò)視頻處理器將胃鏡下所觀察的圖像顯示在監(jiān)視器的屏幕上。隨著電子胃鏡的問(wèn)世及胃鏡下黏膜組織的活檢，顯著提高了早期胃癌的診斷率，也是胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及窄帶成像技術(shù)的發(fā)展，顯著提高了早期胃癌的診斷率。

2.1放大內(nèi)鏡 放大內(nèi)鏡與普通內(nèi)鏡相比具有高分辨率和高像素的特點(diǎn)，帶有變焦鏡頭的放大內(nèi)鏡，不同程度地放大所觀察的黏膜組織。Sakaki等[14]通過(guò)放大內(nèi)鏡將胃小凹不同形態(tài)的開(kāi)口分為四型，即短小棒狀，樹(shù)枝、條紋狀，斑片狀及網(wǎng)格狀。放大內(nèi)鏡對(duì)胃黏膜顏色的改變、質(zhì)地的變化、血管的分布發(fā)現(xiàn)更為敏感，可在內(nèi)鏡下較準(zhǔn)確地鑒別良、惡性疾病。Otsuka等[15]采用放大內(nèi)鏡觀察74例早期胃癌的病變黏膜，可根據(jù)胃小凹不同形態(tài)的變化區(qū)分早期胃癌的分化程度。近年將放大內(nèi)鏡與窄帶成像技術(shù)相結(jié)合，更有助于早期胃癌的發(fā)現(xiàn)。

2.2超聲內(nèi)鏡 將內(nèi)鏡和超聲結(jié)合在一起，根據(jù)超聲探頭下胃黏膜解剖分層的改變來(lái)診斷胃癌，胃癌通常表現(xiàn)為解剖分層不規(guī)則隆起、狹窄、結(jié)構(gòu)紊亂、缺損等改變，且根據(jù)正常淋巴結(jié)、炎性淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)回聲不同，可準(zhǔn)確判斷胃癌有無(wú)周圍器官及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。Yasuda等[16]研究認(rèn)為超聲內(nèi)鏡檢查的準(zhǔn)確度高達(dá)80%，根據(jù)臨床觀察，超聲內(nèi)鏡可區(qū)分早期和進(jìn)展期胃癌，但腫瘤的位置、組織類型、病理分型、分化程度可影響超聲內(nèi)鏡的觀察及判斷。

2.3窄帶成像技術(shù) 根據(jù)光的傳導(dǎo)和吸收特性，波長(zhǎng)越短發(fā)散特性越強(qiáng)，不同的光譜穿透黏膜的深度不同，將傳統(tǒng)的寬光譜換成窄光譜短波長(zhǎng)的光源，更能清晰地觀察胃部細(xì)小結(jié)構(gòu)改變，特別是血管分布及走行的觀察，其視覺(jué)效果具有獲得內(nèi)鏡下染色同等的可能性。姜泊等[17]觀察結(jié)果表明，窄帶成像內(nèi)鏡對(duì)發(fā)現(xiàn)特異性黏膜異常征象的靈敏度大于普通內(nèi)鏡，分別是98.6%和90.5%，以發(fā)現(xiàn)一些平坦型病變更為顯著。Nakayoshi等[18]應(yīng)用窄帶成像內(nèi)鏡+放大內(nèi)鏡對(duì)165例凹陷型早期胃癌進(jìn)行觀察，可將胃黏膜表面微血管分為細(xì)微網(wǎng)狀、螺旋狀及未分類型，其中72例細(xì)微網(wǎng)狀血管形態(tài)占分化早期腺癌的66.1%，48例螺旋狀血管形態(tài)占未分化早期腺癌的85.7%，與普通胃鏡比較，更能提高早期胃癌的診斷率及預(yù)測(cè)胃癌的組織類型。

3 基 因

基因是遺傳的基本單位，通過(guò)轉(zhuǎn)錄及翻譯產(chǎn)生具有特異性生物功能的蛋白質(zhì)。癌基因可編碼促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的多肽類物質(zhì)，抑癌基因可產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)衰老的蛋白質(zhì)，兩者相互協(xié)調(diào)及拮抗以維持平衡，當(dāng)上述一種或兩種基因發(fā)生變化時(shí)可引起細(xì)胞發(fā)展的失控從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。通過(guò)檢測(cè)突變的基因有助于早期發(fā)現(xiàn)胃癌，且能起到監(jiān)測(cè)預(yù)后的作用。

3.1ras ras基因最早在Harvery鼠肉瘤病毒和Kirsten鼠肉瘤病毒的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，是第一個(gè)由點(diǎn)突變而被發(fā)現(xiàn)的致癌基因[19]。ras基因分為H-ras、K-ras、N-ras，共同編碼p21，即分子質(zhì)量為21 000的蛋白質(zhì)，通過(guò)鳥(niǎo)苷二磷酸與鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合傳遞細(xì)胞信號(hào)，當(dāng)突變后減弱與鳥(niǎo)苷二磷酸的結(jié)合，造成細(xì)胞過(guò)度增殖，凋亡減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。張林等[20]研究發(fā)現(xiàn)，p21ras陽(yáng)性對(duì)胃癌的發(fā)生、發(fā)展起重要的監(jiān)測(cè)作用，且與進(jìn)展期胃癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，判斷胃癌預(yù)后關(guān)系密切。

3.2p53 p53基因是迄今為止在人類多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)最多的基因，位于人類第17號(hào)染色體上，野生型p53由393個(gè)氨基酸殘基組成，是一種腫瘤抑制基因，主要通過(guò)阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、維持基因穩(wěn)定及抑制腫瘤血管生長(zhǎng)而發(fā)揮作用。當(dāng)位于p53上的小鼠雙微體基因表達(dá)過(guò)強(qiáng)時(shí)引起p53基因突變后，由抑癌基因變成癌基因，這種突變可在胃癌各期存在，但多發(fā)生于進(jìn)展期胃癌及轉(zhuǎn)移者。Starzynsk等[21]研究發(fā)現(xiàn)，突變型p53雖對(duì)早期胃癌的診斷無(wú)顯著臨床價(jià)值，但對(duì)進(jìn)展期胃癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及治療后判斷預(yù)后具有指導(dǎo)意義。Hong等[22]對(duì)25例胃腺癌術(shù)后患者應(yīng)用PCR-SSCP方法進(jìn)行p53基因研究，發(fā)現(xiàn)突變型p53比例占48%，說(shuō)明在胃癌中p53突變經(jīng)常發(fā)生，并起重要作用。

3.3Bcl-2 凋亡是指細(xì)胞程序性死亡過(guò)程，是控制細(xì)胞增生平衡的重要因素，一旦調(diào)控凋亡的基因受到破壞，就存在誘發(fā)腫瘤的可能。Bcl-2最早在非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，其本身無(wú)增殖也無(wú)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞惡化的作用，但可在無(wú)生長(zhǎng)因子的條件下延遲細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞惡變的風(fēng)險(xiǎn)[23]。於健等[24]研究表明,Bcl-2所表達(dá)的蛋白在不同的胃黏膜病變中表達(dá)不同，胃癌患者的黏膜組織中顯著增高。孫瑩等[25]的研究也證實(shí)，Bcl-2在胃癌中的表達(dá)上調(diào)。Forones等[26]研究發(fā)現(xiàn),早期胃癌患者的Bcl-2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高于進(jìn)展期胃癌。近年來(lái)研究表明，Bcl-2的高表達(dá)可增加腫瘤的耐藥性，與胃癌的療效呈負(fù)相關(guān)，故從Bcl-2基因水平治療胃癌及判斷療效將會(huì)備受關(guān)注[27]。

4 小 結(jié)

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素綜合作用的過(guò)程，機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)一種特異的診斷方法。如血清腫瘤標(biāo)志物，因一種腫瘤標(biāo)志物可能由多種腫瘤細(xì)胞所分泌，一種腫瘤細(xì)胞亦可分泌多種腫瘤標(biāo)志物，故聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的特異性及敏感性；內(nèi)鏡檢測(cè)雖為胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，亦與患者的配合程度、內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平、活檢部位及圖片采集有關(guān)。胃癌相關(guān)基因是近幾年備受關(guān)注的焦點(diǎn)及研究熱點(diǎn)，因人類基因的多元性，對(duì)診斷胃癌的變化受限，但卻為胃癌的本質(zhì)變化提供了進(jìn)一步研究的平臺(tái)，且為從基因水平治療胃癌奠定了基礎(chǔ)。

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