HDACs及HDAC3與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展

朱 晉，姜 濤(綜述)，萬 虹，張玉琪(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100050； 2.北京市神經(jīng)外科研究所，北京 100050；3.清華大學(xué)玉泉醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100049)

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的侵襲性腫瘤，占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的50%～60%。雖然目前膠質(zhì)瘤有許多治療方法，如手術(shù)、化療、放療、生物治療等，但臨床預(yù)后仍差，伴有較高的病死率，尤其是兒童患者[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在惡性膠質(zhì)瘤中存在很多基因變異，包括癌基因(ras、raf)和抑癌基因(p53、磷酸酯酶與張力蛋白同源物)[2]。此外，還存在有表觀遺傳學(xué)的改變。表觀遺傳學(xué)有兩種經(jīng)典的調(diào)節(jié)基因表達(dá)方式：組蛋白修飾及DNA甲基化。其中，已發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾有乙?；?、甲基化、磷酸化等60余種，組蛋白乙?；c甲基化修飾的研究較多。

在真核生物，分子領(lǐng)域的乙?；腿ヒ阴；胶鈱?duì)于保持基因轉(zhuǎn)錄和不同細(xì)胞蛋白的生物學(xué)作用是至關(guān)重要的。如組蛋白的乙酰化作用被乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase,HAT)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDACs)所調(diào)控，這在從酵母菌到人類都是很保守的[3]；HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDACs使組蛋白去乙?；?，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。

1 HDACs的發(fā)現(xiàn)、鑒定與分類

1996年曾經(jīng)關(guān)于HDACs的研究成為熱點(diǎn)，科學(xué)家提純和克隆了第一個(gè)人類HDACs：HDAC1(簡稱HD1)[4]。隨后在同一年發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)錄共抑制蛋白(即HDAC2)，它是與酵母菌RPD3高度同源的轉(zhuǎn)錄因子，通過對(duì)人類YY1轉(zhuǎn)錄因子的酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)所識(shí)別[5]。緊接著，另一種人類HDACs，HDAC3被發(fā)現(xiàn)。通過檢索北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)關(guān)于表達(dá)片段的數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)HDAC3類似于酵母菌RPD3[6]。

HDACs在真核生物致癌，在細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡、惡性疾病的病理分級(jí)等方面發(fā)揮著重要的作用[7]。影響著染色質(zhì)的包裝，繼而影響了轉(zhuǎn)錄活性。強(qiáng)乙?；饔猛兄^高的轉(zhuǎn)錄活性，而弱乙?；饔脛t有著較低的轉(zhuǎn)錄活性。

根據(jù)它們與酵母HDACs的同源性差異，可以將人類HDACs分為4類：①CLASSⅠ接近于酵母菌轉(zhuǎn)錄控制因子RPD3，包括HDAC1、2、3、8，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。這類酶類與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物發(fā)揮作用[8]。②CLASSⅡ與酵母菌轉(zhuǎn)錄控制因子Hda1具有同源性，包括HDAC4、5、6、7、9、10，其根據(jù)催化區(qū)域的不同又可分為兩類：CLASSⅡA有一段催化區(qū)域，包括HDAC4、5、7、9；CLASSⅡB有兩段催化區(qū)域，包括HDAC6、10。它們?cè)诩?xì)胞核以及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均有表達(dá)，可能影響細(xì)胞核外的非組蛋白基質(zhì)乙?；癄顟B(tài)。在骨骼肌、心臟、腦組織以及低有絲分裂活性的組織表達(dá)很高[9]。以上兩種酶類有一個(gè)共同的酶促機(jī)制，即鋅離子催化的乙酰基賴氨酸酰胺鍵水解反應(yīng)。③CLASSⅢ由Sirtuins (SIRT)蛋白1～7組成，類似于酵母菌Sir2蛋白,它們需要依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以維持去乙酰化活性，這一點(diǎn)與CLASSⅠ和 CLASSⅡ HDACs依賴鋅離子催化機(jī)制是相反的[10]。④另外還有一種在高級(jí)別真核生物中鋅離子依賴去乙?；割?哺乳動(dòng)物中的HDAC11)，這種類型明顯區(qū)別CLASSⅠ和Ⅱ HDACs，為此專門分為一類[11]。

2 HDAC3的酶反應(yīng)底物及組蛋白底物

HDAC3自身的重組體并沒有組蛋白去乙?；饔?，HDAC3必須被TCP-1(t復(fù)合多肽1)換裝復(fù)合體合適的折疊，然后與核受體輔阻遏子或沉默維甲酸和甲狀腺激素受體的中介綁定形成一個(gè)活性酶復(fù)合物才能發(fā)揮生物學(xué)作用[12]。至少在HeLa細(xì)胞中，細(xì)胞的HDAC3大部分發(fā)現(xiàn)與SMRT和NCoR復(fù)合體有聯(lián)系。NCoR和SMRT與無配體的TR和RAR有聯(lián)系，調(diào)節(jié)它們的抑制作用[13]。

HDAC3與NCoR/SMRT的復(fù)合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)通過兩種途徑抑制轉(zhuǎn)錄：第一種是乙酰基的移除增加了組蛋白末端與帶負(fù)電的DNA主鏈的親和力，這也導(dǎo)致了染色體構(gòu)成關(guān)閉難以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。第二種是組蛋白去乙?；瘻p少了bromo結(jié)構(gòu)域輔激活劑的招募，如染色質(zhì)相關(guān)蛋白及特異結(jié)合在乙酰基賴氨酸亞基上提高轉(zhuǎn)錄活性的組蛋白HAT[14]。HDAC3/NCoR/SMRT介導(dǎo)無配體的核受體的抑制，如PPAR、RAR、RXR、GR、NR4A2和Rev-Erb[15]。當(dāng)配體結(jié)合HDAC3就喪失了抑制作用，導(dǎo)致構(gòu)象的改變，松解輔阻抑物復(fù)合體，使輔激活物與之結(jié)合。

有一些研究旨在識(shí)別HDAC3優(yōu)先結(jié)合的組蛋白尾部賴氨酸殘基，但是得到的結(jié)論很有爭議。第一種說法是HDAC3有效地參與組蛋白H3和H4的去乙?；饔?，但是結(jié)果只是HDAC3比HDAC1有更完全的去乙?；饔肹7]。相反，Hildmann等[7]發(fā)現(xiàn)SMRT/NCoR復(fù)合物的組蛋白去乙酰化更傾向作用于組蛋白H3。更多的研究者想明確組蛋白尾端的賴氨酸基通過HDAC3如何起作用。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)提示，HDAC3使H2AK5、H4K5和H4K12徹底去乙?；?，但是部分去乙?；疕3、H2B、H4K8和H4K16[16]。其他的基因剔除模型和藥理抑制實(shí)驗(yàn)支持組蛋白H4乙?；稽c(diǎn)作為HDAC3的作用靶點(diǎn)，增加了組蛋白H3K9/K14乙?；絒17]。HDAC3去乙?；c一些互補(bǔ)酶類(如甲基轉(zhuǎn)移酶等)協(xié)同發(fā)生作用以調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾。

3 HDAC3的非組蛋白底物

值得注意的是，HDACs在非組蛋白的乙酰化構(gòu)成中也很活躍，如核因子κB蛋白R(shí)elA。核因子κB是形成長期記憶的必須基因所需的轉(zhuǎn)錄因子。HDAC3已經(jīng)被證明通過去乙?；疪elA導(dǎo)致HDAC3由核內(nèi)向外轉(zhuǎn)移[18]。干擾HDAC3可以擴(kuò)大依賴核因子κB的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)長期記憶的形成。另外一種非組蛋白底物是促肌細(xì)胞形成因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)，一種對(duì)于結(jié)構(gòu)可塑性基因調(diào)控非常重要的轉(zhuǎn)錄因子。HDAC4和其他的CLASSⅡA HDACs被證實(shí)都可以抑制依賴MEF2的轉(zhuǎn)錄過程，但它們對(duì)MED2D卻幾乎沒有去乙酰化作用,只有HDAC3在體內(nèi)外均能有效的對(duì)MEF2去乙?；?。HDAC3與MEF2在一個(gè)DNA結(jié)合域上有物理性的聯(lián)系，這與其他CLASSⅡA HDACs是不同的[19]。HDAC3對(duì)于MEF2的去乙?；K止了可塑性基因的轉(zhuǎn)錄。

此外，HDAC3同樣去乙?；疢EF2及其他蛋白的PCAF和p300/CBPHAT。NCoR-HDAC3復(fù)合體被證明直接與CBP相互作用，增加的NCoR的濃度直接導(dǎo)致CBP HAT活性的減弱[20]。這些共同激活劑的去乙酰化，包括組蛋白HAT，被證實(shí)抑制了它們的作用和通路的活性。

4 HDACs的表達(dá)在膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

HDAC3在全身的許多組織中都發(fā)現(xiàn)有表達(dá)，包括腦組織[21]。它是在人腦組織中表達(dá)最高的CLASSⅠHDACs類，尤其在海馬、皮質(zhì)和小腦中表達(dá)量更高。主要位于細(xì)胞核內(nèi)，但是在胞質(zhì)以及漿膜上也發(fā)現(xiàn)有表達(dá)[22]。

Lucio-Eterovic等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與低級(jí)別星形細(xì)胞瘤、正常腦組織相比，在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤中CLASSⅡ和Ⅳ HDACs mRNA水平在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)下降。而且，組蛋白H3乙酰化水平明顯增高。

Milde等[24]發(fā)現(xiàn)與低級(jí)別髓母細(xì)胞瘤相比，HDAC5和HDAC9在高級(jí)別髓母細(xì)胞瘤中明顯表達(dá)上調(diào)，并且表達(dá)量與生存期呈反比。

然而人們對(duì)HDAC3作用的研究不盡一致，Liby等[25]發(fā)現(xiàn)在人星形細(xì)胞瘤中HDAC3隨著腫瘤惡性程度增高而表達(dá)增高，HDAC3可能是膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖所必須的，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和生長過程發(fā)揮了重要的作用。但是Campos等[26]發(fā)現(xiàn)在星形細(xì)胞瘤細(xì)胞中HDAC1、HDAC2和NCOR2有很強(qiáng)的核內(nèi)表達(dá)，NCOR1和HDAC3在腫瘤細(xì)胞核內(nèi)和胞質(zhì)內(nèi)弱表達(dá)，HDAC3表達(dá)量與腫瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，增高的HDAC3表達(dá)量與延長的生存期相關(guān)。

Kim等[27]發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤G6細(xì)胞中，抑制HDAC的表達(dá)可誘導(dǎo)褪黑素MT1受體和MeCP2蛋白的表達(dá)，從而參與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)。在小鼠膠質(zhì)瘤模型中，應(yīng)用抑制劑抑制HDAC3的表達(dá)，可以明顯減弱成瘤能力，減弱增殖和血管生成，增加凋亡率，延長帶瘤小鼠的生存期[28]。Sawa等[29]闡明HDAC可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤母細(xì)胞系的血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生和積聚，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤血管的生成。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HDAC3可以調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白的分泌和表達(dá)，減弱人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞間的間隙連接[30]。

關(guān)于HDAC3的分子機(jī)制，研究較少，但是人們已經(jīng)證實(shí)它能夠修飾的目的蛋白有p53、p73、E2F1、c-JUN等，乙?；揎棇?duì)這些蛋白分子功能及穩(wěn)定性的影響正成為研究的熱點(diǎn)[31]。HDAC3參與人膠質(zhì)瘤的具體機(jī)制雖然還不明確，但是可以肯定的它是腫瘤細(xì)胞所必不可少的一種調(diào)節(jié)分子，參與膠質(zhì)瘤的主要生物學(xué)特性。

5 HDAC抑制劑

HDAC抑制劑(HDACis)是新興的抗腫瘤藥物，是各種腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。HDACi根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上可分為6類。小分子氧肟酸鹽類，如曲古抑菌素A、SAHA、LAQ-824、LBH-589、PCI24789，主要作用于Ⅰ型和Ⅱ型HDACs；短鏈脂肪酸類，如丙戊酸、苯丁酸鈉、丁酸鈉，主要作用于Ⅰ型和Ⅱa型HDACs；苯甲酰胺類，如M5-275(主要作用于HDAC1、2、3)、MGCD0103(主要作用于Ⅰ型HDACs)；環(huán)形肽類，如曲古菌素A(主要作用于Ⅰ型和Ⅲ型HDACs)、環(huán)四肽(主要作用于Ⅰ型和Ⅱa型HDACs)、縮酚酸肽/FK-228(主要作用于Ⅰ型HDACs)；其他兩類為環(huán)氧酮類(環(huán)四肽B)和雜化分子(CHAP31、CHAP50)[32]。

HDACis抗腫瘤機(jī)制包括阻滯細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制血管生成等，能使多種腫瘤細(xì)胞的增殖抑制和凋亡增加[33-34]。在膠質(zhì)瘤中，HDACis與放化療聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有些專家認(rèn)為,HDACis針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞具有放射增敏性作用[35]?？赡芡ㄟ^細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長[36]。如Svechnikova等[37]將Trichostatin A和4-phenylbutyrate作用于人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系GBM-29、U-343 MG、U-343 MGa Cl.2∶6，發(fā)現(xiàn)HDACi可以有效地促進(jìn)這三種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡。

丙戊酸作為一種HDACs抑制劑，已經(jīng)被報(bào)道可導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的細(xì)胞凋亡。個(gè)體耐受量應(yīng)用于小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤和彌漫性腦橋內(nèi)膠質(zhì)瘤是很安全的[38]。邵翠杰等[39]發(fā)現(xiàn)，丙戊酸能夠抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞周期G0、G1/M期阻滯，從而發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤作用。Fu等[40]證明，丙戊酸可以誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬從而克服腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和凋亡相關(guān)的化療的影響，丙戊酸可能是通過激活信號(hào)通路ras/raf-1/MEK/ERK發(fā)揮作用的。

Yin等[41]證實(shí)，辛二酰苯胺異羥肟酸導(dǎo)致多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞停滯在G2～M期。辛二酰苯胺異羥肟酸通過鼠的血腦屏障增加了乙?；?H3和乙酰基-H4，有效地抑制了腦的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。此外，在人顎骨腫瘤、白血病、甲狀腺癌、卵巢癌等很多腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制HDAC3可以明顯的抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖和侵襲。

6 展 望

很多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中HDACs起著很重要的作用，其中，HDAC3與人膠質(zhì)瘤的惡性病理分級(jí)及預(yù)后有著很重要的聯(lián)系。但是說法并不統(tǒng)一，這可能與研究者的側(cè)重點(diǎn)、人的種屬差異有關(guān)系。綜合前人的研究成果，認(rèn)為HDAC3與人類各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系，參與了腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、遷移等功能，抑制后可以阻止腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，起到一定的治療效果。但是，HDACs作用的具體分子機(jī)制仍有待深入研究。作為抗腫瘤藥物，HDACis在各系統(tǒng)腫瘤的研究中已經(jīng)有新的成果出現(xiàn)。而下一步工作重點(diǎn)是在膠質(zhì)瘤中展開HDAC3及其抑制劑的研究，旨在發(fā)現(xiàn)其與膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等生物學(xué)作用的關(guān)系。相信在今后的研究中會(huì)有更新的成果出現(xiàn)，為膠質(zhì)瘤的基因治療提供新的途徑。

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