必需脂肪酸在干眼治療中的應(yīng)用

孫 冰(綜述)，傅少穎(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科一病房，哈爾濱 150001)

干眼是指任何原因引起的淚液質(zhì)和量或動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定，并伴有眼部不適癥狀，導(dǎo)致眼表組織病變?yōu)樘卣鞯囊淮箢惣膊〉目偡Q。干眼的最常見癥狀是眼疲勞、異物感、干澀感、畏光流淚等。應(yīng)用人工淚液這種傳統(tǒng)的方法治療干眼可以在一定程度上改善癥狀，但不能消除眼表炎癥、恢復(fù)眼表平衡。找到治療干眼的新方法，有益于改善患者上述癥狀和提高生活質(zhì)量。目前越來越多的證據(jù)表明，慢性干眼是由淚腺和眼表的炎性反應(yīng)導(dǎo)致的，在淚腺和結(jié)膜T淋巴細(xì)胞的浸潤和表達(dá)均明顯增多[1]。應(yīng)用抗炎藥治療干眼患者能夠明顯減少活化的淋巴細(xì)胞，從而改善眼部不適癥狀。但目前公知的類固醇激素的不良反應(yīng)(高眼壓和白內(nèi)障)成為廣泛應(yīng)用過程中不可逾越的障礙。在臨床病例中應(yīng)用必需脂肪酸(essential fatty acids，EFAs)亞麻酸和它的前體亞油酸可能是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病的有效方法，在炎癥中發(fā)揮作用的EFAs給干眼的治療提供了可能的新思路。

1 EFAs分類及特點

1.1EFAs結(jié)構(gòu)和作用 人體正常生理功能的實現(xiàn)有賴于飲食中攝取的脂肪酸，脂肪酸可分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸沒有雙鍵，而不飽和脂肪酸在碳鏈中至少有一個雙鍵。不飽和脂肪酸又可進(jìn)一步分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，EFAs就屬于多不飽和脂肪酸[2]。

EFAs是人體不能自身合成但是卻不能缺少、必需得從食物中獲取到的脂肪酸[3-5]。EFAs分為ω-6系列和ω-3系列。研究EFAs的文獻(xiàn)很多，多數(shù)是研究ω-3系列的抗炎作用機制。ω-6系列和ω-3系列相互關(guān)聯(lián)又不可被替代[4]。ω-6系列和ω-3系列都是由帶有α端和ω端的12～24個碳的碳鏈分子組成。ω-6脂肪酸碳鏈分子ω端的第6個鍵為第1個雙鍵，ω-3脂肪酸碳鏈分子ω端的第3個鍵為第1個雙鍵。

EFAs同時也是前列腺素、血烷酸、白三烯這些生物活性物質(zhì)的前體，研究表明這些活性物質(zhì)幾乎參與所有細(xì)胞代謝活動，且與炎癥、免疫、過敏、心血管病等重要病理生理過程有關(guān)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝上也具有重要作用[1]。總的來說,ω-6脂肪酸的產(chǎn)物起到增強炎性反應(yīng)和增強血液凝固作用，ω-3脂肪酸的產(chǎn)物起到抗炎和抗凝作用[1,6]。

1.2EFAs的來源 亞油酸和花生四烯酸屬ω-6系列，其主要來源有豆油、棕櫚油、菜籽油、葵花籽油、家禽、堅果、谷物等[2]。而在冷水魚類，如鮭魚、沙丁魚、鯡魚等[7-9]和亞麻油中含有豐富的ω-3脂肪酸。亞油酸和亞麻酸是短鏈脂肪酸，并可經(jīng)過肝臟合成更復(fù)雜的脂肪酸。在人體內(nèi)，α亞麻酸和亞油酸的代謝過程都需要Δ6-脫氫酶的參與，因而兩者間存在代謝競爭。過去有學(xué)者提出了在膳食中ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的理想比值應(yīng)接近1∶1[10]。而現(xiàn)代西方人膳食ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的比值已達(dá)到15～16∶1。這可能與心血管疾病、自身免疫性疾病以及各種癌癥的發(fā)病率增高有關(guān)[11]。

1.3EFAs全身益處和飲食建議 補充EFAs對心血管疾病、腫瘤、自身免疫疾病、肺部疾病、精神疾病都有保護(hù)作用。除了補充EFAs對腫瘤的作用機制還未明了外[11-12]，對其他全身疾病的作用都是通過ω-3脂肪酸實現(xiàn)的。近年來，有許多ω-3脂肪酸對心血管疾病保護(hù)作用機制的研究[13-18]。研究表明，大量攝入ω-3脂肪酸能夠降低血壓和三酰甘油水平，預(yù)防動脈粥樣硬化和心律不齊，防止猝死。

2 EFAs和干眼

2.1EFAs的全身治療

2.1.1補充ω-6脂肪酸 口服補充ω-6脂肪酸對干眼治療有效。干眼的脂肪酸標(biāo)準(zhǔn)治療還處于初級階段，隨著資料的豐富和研究的深入還需更深層次的探討。經(jīng)口服補充ω-6脂肪酸已經(jīng)做過三個不同臨床試驗。

Barabino等[19]進(jìn)行了一項雙盲、隨機對照的臨床試驗來評估亞油酸(LA)和γ亞麻酸對慢性角膜結(jié)膜炎所導(dǎo)致的干眼的治療作用。26例慢性角膜結(jié)膜炎患者在每日口服57 mg 亞油酸和30 mg γ亞麻酸，每日分2次服用，連續(xù)服用45 d后，試驗組印跡細(xì)胞學(xué)中白細(xì)胞抗原表達(dá)百分比為(41.3±18.9)%，而對照組為(58.0±13.3)%，試驗組絲綠胺染色百分比為(3.0±1.8)%，對照組為(5.8±1.3)%,而淚液分泌實驗和淚膜破裂時間無明顯改變。

Aragona等[20]利用一種具有抗炎作用的類二十烷酸的代謝物前列腺素E1對40例干燥綜合征患者進(jìn)行評估?；颊唠S機接受安慰劑或者每日2次ω-6脂肪酸(含 224 mg LA和30 mg γ亞麻酸)?？诜?個月后，相對于安慰劑組，試驗組的前列腺素E1顯著增加。停止口服15 d后,前列腺素E1水平降到基線以下?；颊叩臒聘?、癢感、異物感、干燥、分泌物和畏光等相關(guān)癥狀在治療過程中減輕，停止治療后加重。角膜熒光素染色在治療過程中和停止治療后均有所改善。而對于淚膜破裂時間和淚液基礎(chǔ)分泌沒有測量。

Kokke等[21]對76例角膜接觸鏡相關(guān)干眼患者進(jìn)行了口服補充ω-6脂肪酸的臨床試驗。在治療前、治療后3個月、治療后6個月分別進(jìn)行問卷調(diào)查，并對淚河高度、結(jié)膜充血、角膜結(jié)膜染色、淚膜破裂時間、瞼板腺功能進(jìn)行評估。每日補充γ亞麻酸 300 mg的患者在干眼癥狀與淚河高度方面均有改善。其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1.2補充ω-3脂肪酸 Macsai[22]對瞼緣炎和瞼板腺功能障礙共38例患者進(jìn)行了雙盲隨機對照試驗，治療組患者每日分3次口服6個含亞麻油的膠囊，而對照組用橄欖油作為安慰劑代替。在治療前、治療后分別用眼表疾病指數(shù)問卷調(diào)查評估眼表疾病指數(shù)評分，評估的其他指標(biāo)有淚液分泌試驗、淚膜破裂時間、角膜結(jié)膜染色和瞼板腺功能。此外，在治療前后分別對患者進(jìn)行血液采集。在這一年中，相對于安慰劑組，試驗組眼表疾病指數(shù)評分明顯改善。血化驗表明紅細(xì)胞中ω-3脂肪酸水平及血漿中ω-3脂肪酸水平均升高，而紅細(xì)胞和血漿中ω-6脂肪酸與ω-3脂肪酸比值均降低。而安慰劑組紅細(xì)胞中ω-3脂肪酸水平及血漿中ω-3脂肪酸水平均無明顯改變。試驗組與安慰劑組的淚膜破裂時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這是膳食補充ω-3脂肪酸引起脂肪酸飽和度改變的第一個示范。

2.1.3聯(lián)合補充ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸 聯(lián)合補充ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸對干眼患者的治療有所作用，但差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。

Creuzot等[23]對71例輕中度干眼患者進(jìn)行為期6個月的隨機、雙盲和安慰劑對照研究，治療組口服含有ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的膠囊進(jìn)行治療,每次1粒，，每日2次，每粒膠囊中含有196 mg 二十二碳六烯酸,14 mg 二十碳五烯酸,41 mg γ亞麻酸和63 mg 亞油酸，相當(dāng)于每日劑量為392 mg 二十二碳六烯酸,28 mg 二十碳五烯酸,82 mg γ亞麻酸和126 mg 亞油酸。在治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療后6個月分別對淚液分泌試驗、淚膜破裂時間、角膜熒光染色、絲綠胺染色進(jìn)行評估，并對患者進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，試驗組在淚液分泌試驗、淚膜破裂時間、絲綠胺染色方面有所改善，但是并不顯著。與此同時，治療組患者的皮膚質(zhì)量和情緒狀態(tài)明顯改善。

Brignole-Baudouin等[10]對138例患者進(jìn)行了多中心、隨機對照試驗，每日劑量為427.5 mg二十碳五烯酸,285 mg二十二碳六烯酸和15 mg γ亞麻酸。在6周和3個月通過細(xì)胞熒光表達(dá)強度來進(jìn)行印跡細(xì)胞學(xué)中白細(xì)胞抗原百分比測定。盡管兩組之間在客觀體征和癥狀方面無明顯差異，但是試驗組的結(jié)膜上皮細(xì)胞流式細(xì)胞計數(shù)中白細(xì)胞抗原百分比明顯降低。盡管無統(tǒng)計學(xué)意義，但試驗組在燒灼感、刺痛感、干澀感、角結(jié)膜染色方面亦有改善趨勢。

2.2EFAs的局部治療 Rashid等[24]經(jīng)藥物和環(huán)境誘導(dǎo)小鼠患干眼，并用不同滴眼液進(jìn)行實驗。實驗分為空白對照組、安慰劑組、0.2%亞麻酸治療組，0.2% 亞油酸治療組，0.1% 亞麻酸聯(lián)合0.1% 亞油酸治療組。小鼠干眼模型建立后，每日向小鼠滴眼1 μL滴眼液。在實驗開始前，實驗開始后分別對小鼠進(jìn)行角膜熒光染色。實驗發(fā)現(xiàn),CD11b+抗原呈遞細(xì)胞和主要組織相容復(fù)合體Ⅱ的表達(dá)增多，小鼠角膜熒光染色也增多。與此同時，一些炎癥細(xì)胞相關(guān)因子,如白細(xì)胞介素1α、腫瘤壞死因子、干擾素γ、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10表達(dá)也增多。實驗表明，只有亞麻酸治療組在實驗開始后5 d和10 d角膜熒光染色得到了持續(xù)而顯著的改善。而與其他組相比，亞麻酸治療組小鼠CD11b+抗原呈遞細(xì)胞、角膜白細(xì)胞介素1α、腫瘤壞死因子、結(jié)膜腫瘤壞死因子也明顯減少。但EFAs的局部治療臨床研究尚未開展。

2.3EFAs治療干眼的機制 為什么膳食補充ω-3脂肪酸能夠緩解干眼癥狀有3個假設(shè)。第1個假設(shè)是基于ω-3脂肪酸分解產(chǎn)生的產(chǎn)物可以抑制炎癥，而ω-6脂肪酸分解產(chǎn)生的分子可以誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥的理論基礎(chǔ)。ω-3和ω-6脂肪酸競爭的酶代謝轉(zhuǎn)化為可用的組成部分。這些酶的一部分包括花生四烯酸，參與介導(dǎo)炎性反應(yīng)的途徑，該途徑是由抗炎劑阿司匹林和環(huán)加氧酶2抑制劑所介導(dǎo)的。第1個假設(shè)是絕大多數(shù)ω-3脂肪酸分子代謝途徑競爭抑制了ω-6脂肪酸代謝途徑，從而降低干眼患者的整體炎癥狀態(tài)。由于干眼被認(rèn)為是炎癥性疾病，全身炎癥狀態(tài)的降低可能會減少緩解干眼的不適。第2個假設(shè)基于γ亞麻酸具有一定的抗炎作用。γ亞麻酸能夠提高二十碳三烯酸的濃度，并導(dǎo)致前列腺素s-1具有抑制炎癥作用的成分增加[25]。二十碳三烯酸也可以通過酶的抑制作用來減少前列腺素s-2和白三烯的產(chǎn)生。第3個假設(shè)側(cè)重于淚液的組成。曾有學(xué)者提出，飲食中補充大量的ω-3脂肪酸可能會改變脂肪酸的組成，從而改變淚膜的性質(zhì)[10]。這種變化可能對淚膜的穩(wěn)定性有益，并能夠防止瞼板腺堵塞導(dǎo)致的炎癥和瞼脂滯留。

3 展 望

EFAs的研究為有效解決干眼治療中存在的問題提供了新的思路。由于EFAs本身有許多優(yōu)勢，隨著研究的逐步完善，它在干眼中的作用正在逐漸引起重視。但是EFAs全身治療的研究還有許多問題需要解決，如哪種EFAs治療效果最佳，具體成分如何配比，停藥后是否反彈等。EFAs局部治療的研究仍處于動物實驗階段，而人體對局部應(yīng)用EFAs的安全性和可耐受性還有待進(jìn)一步通過干眼患者來研究，相信這些問題的解決會極大地促進(jìn)EFAs在臨床上的應(yīng)用。

[1] Colligris B,Alkozi HA,Pintor J.Recent developments on dry eye disease treatment compounds[J].Saudi J Ophthalmal,2014,28(1):19-30.

[2] Lumia M,Luukkainen P,Kaila M,etal.Maternal dietary fat and fatty acid intake during lactation and the risk of asthma in the offspring[J].Acta Paediatr,2012,101(8):e337-e343.

[3] Takahata K,Monobe K,Tada M,etal.The benefits and risks of n-3 polyunsaturated fatty acids[J].Biosci Biotechnol Biochem,1998, 62(11):2079-2085.

[4] Harris WS,Miller M,Tighe AP,etal.Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk：clinical and mechanistic perspectives[J].Atherosclerosis,2008, 197(1):12-24.

[5] Sadovsky R,Collins N,Tighe AP,etal.Dispelling the myths about omega-3 fatty acids[J].Postgrad Med,2008,120(2):92-100.

[6] Das UN.Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACEenzymeinhibitors,anti-arrhythmic,anti-hypertensive,anti-atherosclerotic,anti-in-flammatory,cytopotective, and cardioprotrctive molecules[J].Lipids Health Dis, 2008,7:37.

[7] Kris-Etherton P,Taylor D,Yu-Poth S,etal. Polyunsaturated fatty acids in the food chain in the United States[J].Am J Clin Nutr,2000,71(1 Suppl):179S-88S.

[8] Harris WS.Fish oil supplementation:evidence for health benefits[J].Cleve Clin J Med,2004 ,71(3):208-210,212,215-218.

[9] Simopoulos AP.The importance of the ratio of omega-6/omega-3 esse-ntial fatty acids[J].Biomed Pharmacother,2002,56(8):365-379.

[10] Brignole-Baudouin F,Baudouin C,Aragona P，etal.A multicentre,double-masked,randomized,controlled trial assessing the effect of oral supplementation of omega-3 and omega-6 fatty acids on a conjunctival inflammatory marker in dry eye patients[J].Acta Ophthalmol,2011,89(7):e591-e597.

[11] Jenkins DJ,Josse AR.Fish oil and omega-3 fatty acids[J].CMAJ,2008,178(2):150.

[12] Harris WS,Mozaffarian D,Lefevre M,etal.Towards establishing dietary reference intake for eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids[J].J Nutr,2009,139(4):804S-819S.

[13] Lecerf JM.Fatty acids and cardiovascular disease[J].Nutr Rev,2009,67(5):273-283.

[14] Chan EJ,Cho L.What can we expect from omega-3 fatty acids?[J].Cleve Clin J Med,2009,76(4):245-251.

[15] Riediger ND,Othman RA,Suh M,etal.A systematic review of n-3 fatty acids in health and disease[J].J Am Diet Assoc,2009,109(4):668-679.

[16] Galli C,Risé P.Fish consumption,omega-3 fatty acids and cardiovascular disease.The science and the clinical rials[J].Nutr Health,2009,20(1):11-20.

[17] Peuwels EK,Koskiewicz M.Fatty acid facts,Part Ⅲ:cardiovascular disease,or,a fish diet is not fishy[J].Drug News Perspect,2008,21(10):552-561.

[18] Harris WS,Kris-Etherton PM,Harris KA.Intakes of long-chain omega-3 fatty acids associated with reduced risk for death from coronary heart disease in healthy adults[J].Curr Atheroscler Rep,2008,10(6):503-509.

[19] Barabino S,Rolando M,Camicione P,etal.Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component[J].Cornea,2003,22(2):97-101.

[20] Aragona P,Bucolo C,Spinella R,etal.Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and pge1 tear content in Sj?gren′s syndrome patients[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2005,46(12):4474-4479.

[21] Kokke KH,Morris JA,Lawrenson JG.Oral omega-6 essential fatty acid treatment in contact lens associated dry eye[J].Cont Lens Anterior Eye,2008,31(3):141-146.

[22] Macsai MS.The role of omega-3 dietary supplementation in blepharitis and meibomian gland dysfunction (an AOS thesis)[J].Trans Am Ophthalmol Soc, 2008,106:336-356.

[23] Creuzot C,Passemard M,Viau S,etal.Improvement of dry eye symptoms with polyunsaturated fatty acids[J].J Fr Ophtalmol,2006,29(8):868-873.

[24] Rashid S,Jin Y,Ecoiffier T,etal.Topical omega-3 and omega-6 fatty acids for treatment of dry eye[J].Arch Ophthalmol,2008,126(2):219-225.

[25] Belch JJ,Hill A.Evening primrose oil and borage oil in rheumatologic conditions[J].Am J Clin Nut,2000 ,71(1 Suppl):352s-356s.