肺水通道蛋白的研究進展

劉 毅(綜述)，史振偉(審校)

(1.河北聯(lián)合大學研究生學院，河北 唐山 063000； 2.煤炭總醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100028 )

20世紀90年代初發(fā)現(xiàn)了第一個水通道蛋白——CHIP28(也稱aquaporin1)，自此對這種通道蛋白的分子結構有了明確的認識[1]。水通道蛋白家族的發(fā)現(xiàn)為水跨膜運動的分子機制提供了新的見解，迄今為止在哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)13種：AQP0-12[2]，其中AQP1、AQP5在肺泡毛細血管間的水轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著重要的作用，其異常表達參與了某些疾病所導致的肺水腫的發(fā)病機制。

1 水通道蛋白的結構及分布

1.1水通道蛋白的結構 目前對AQP1結構的研究較為明確，AQP1 的大小(28×103)和結構與其他水通道蛋白類似。AQP1 的一級結構含有6個跨膜區(qū)域，并由5個環(huán)相連接，水通道蛋白家族共有的特征性結構為天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸序列[3-4]，其與6條跨膜區(qū)域共同構成了一個供水分子通過的親水通道，通道大約長20 ?，直徑<3 ?，最窄處僅容水分子單行通過[5]。水通道蛋白獨特的結構決定了其對水的高滲透性。

1.2肺水通道蛋白的分布 有6種水通道蛋白(AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8 以及AQP9)分布于呼吸系統(tǒng)中[6-8]，Kreda等[9]通過對水通道蛋白在人呼吸道的定位發(fā)現(xiàn)，AQP1主要分布于支氣管周圍血管床、臟層胸膜以及淋巴管；AQP3出現(xiàn)在上皮表層和腺泡的基底細胞；AQP4位于纖毛管基底側(cè)和腺體細胞基底側(cè)；AQP5分布于肺泡上皮Ⅰ型細胞、鼻咽以及呼吸道黏膜下腺及呼吸道上皮細胞；AQP8分布在氣管、支氣管的腺細胞；目前，AQP9在呼吸系統(tǒng)的具體定位尚不清楚[10]。由此可見，水通道蛋白在肺組織的分布主要以AQP1、AQP5為主[11-12]。根據(jù)水通道蛋白在肺組織中所處位置，推測其在肺泡腔、肺組織間隙及毛細血管腔間的水轉(zhuǎn)運中起著極其重要的作用。

2 肺水通道蛋白的功能和調(diào)節(jié)

2.1肺水通道蛋白的功能 已有研究表明，水通道蛋白在肺的生理和病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[13]。在肺組織，水通道蛋白是肺泡上皮細胞與毛細血管間水滲透性跨膜轉(zhuǎn)運的主要途徑，如果肺組織缺失AQP1或AQP5，肺泡毛細血管間水的跨膜轉(zhuǎn)運能力會降低90%[14-16]。AQP1與AQP5均敲除的小鼠肺泡-毛細血管間水的滲透性與野生型相比，降低96%～97%[17-18]。以上研究說明，在肺組織中，AQP1和AQP5 促進由滲透壓改變所引起的水的快速轉(zhuǎn)運。AQP1 敲除小鼠胸膜腔內(nèi)液體吸收速率是正常小鼠的1/4[19]，表明AQP1在小鼠肺中液體清除方面有重要作用。?；莼莸萚20]研究發(fā)現(xiàn)，正常人胎肺中AQP5的表達量隨孕周的增加而增加，肺水腫、局部肺不張等發(fā)育異常的胎肺中，AQP5 mRNA的表達較正常胎肺顯著降低，提示AQP5 可以檢測胎肺是否發(fā)育成熟。AQP5的表達隨著胎兒的發(fā)育而逐漸增加，對肺泡內(nèi)液體的吸收能力也逐漸增強，從而達到預防肺水腫發(fā)生的目的。以上研究表明，AQP1、AQP5是肺內(nèi)轉(zhuǎn)運或協(xié)同水轉(zhuǎn)運的主要通道蛋白，其對肺水平衡調(diào)節(jié)起重要的作用。

2.2水通道蛋白的調(diào)節(jié) 大多數(shù)水通道蛋白在所分布的組織中一直處于激活狀態(tài)，水經(jīng)水通道向高滲方向的轉(zhuǎn)運只需存在滲透壓梯度即可，一般不需要門控或其他調(diào)節(jié)，但在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平可對水通道蛋白進行直接調(diào)節(jié)[21-22]，也可通過翻譯后的蛋白修飾調(diào)節(jié)水通道蛋白的轉(zhuǎn)運活性或通過改變水通道蛋白的數(shù)量調(diào)節(jié)水的跨膜轉(zhuǎn)運。

3 肺水通道蛋白的相關疾病

3.1肺水通道蛋白與肺臟相關疾病 關于肺水通道蛋白的異常表達與肺臟疾病的關系已有很多研究。水通道蛋白的異常表達可能參與了各種肺損傷中水的異常跨膜轉(zhuǎn)運，及其在肺組織中的異常聚集。研究表明，在肺部病毒感染引起肺水腫模型中，AQP1和AQP5的表達是降低的[23-24]。杜惠妍等[25]在新生鼠肺出血模型中發(fā)現(xiàn)，隨著低溫缺氧時間的延長，AQP1和AQP5的表達也逐漸降低，導致肺泡與毛細血管間水轉(zhuǎn)運能力下降，水和紅細胞積聚于肺泡腔內(nèi)，出現(xiàn)急性肺損傷和肺出血。另外研究發(fā)現(xiàn)，老年(20～24月齡)小鼠的肺水轉(zhuǎn)運速率較青年(2～2.5月齡)小鼠是降低的，因為老年小鼠肺組織內(nèi)AQP1和AQP5的表達是下降的[26]。上述研究提示，AQP1和AQP5 的表達或功能下降可能是加重肺泡和間質(zhì)水腫的重要原因。海水淹溺所致的大鼠肺損傷，隨著肺水腫的加重，肺組織中AQP1、AQP5 mRNA及蛋白的表達數(shù)量顯著上調(diào)[27]。因此，水通道蛋白是否參與了肺水腫的病理過程仍不明確。

3.2肺水通道蛋白與腎臟相關疾病 肺水通道蛋白的異常表達不僅與肺部疾病相關，還與腎臟疾病相關。當腎損傷發(fā)生后，可能會影響到肺水通道蛋白的表達，進而引起肺內(nèi)液體轉(zhuǎn)運的失衡。臨床上常出現(xiàn)腎衰竭患者并發(fā)肺水腫的病例，尤其首次血液透析患者更易出現(xiàn)急性肺水腫相關癥狀，即肺型失衡綜合征。急性腎損傷對肺通氣及肺水平衡有影響，即為腎肺串擾，認為急性腎損傷對肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)、特別是水的平衡有很大的影響[28]。急性腎損傷動物實驗模型已證明，急性腎損傷對肺組織會產(chǎn)生有害的病理影響，從而支持存在“腎肺串擾”，并在這樣的背景下提出了“腎源性肺水腫”的概念[29]。研究表明，在大鼠雙腎切除模型和雙腎缺血/再灌注模型中，肺組織AQP5 mRNA的表達大幅降低，伴隨AQP5 蛋白的表達下降[30]。Rabb等[31]觀察到，急性腎損傷后的肺水腫是由肺內(nèi)鹽和水的清除障礙所導致的。急性腎損傷對肺水腫形成的影響是顯而易見的，并且越來越多的證據(jù)證明，在危重損害(如休克、創(chuàng)傷以及膿毒癥)中，腎損傷是引起肺臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的始作俑者[32-33]。綜上所述，在急性腎損傷狀態(tài)下，肺組織中AQP5的表達減少，導致水在肺泡和毛細血管間轉(zhuǎn)運失衡，誘發(fā)肺水腫。

隨著對水通道研究的不斷深入和拓展，疾病誘發(fā)的肺水腫均可能與水通道蛋白的異常表達相關。肺水腫是慢性腎臟疾病和終末期腎病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率可高達60%以上，是尿毒癥的首位死因[34]。慢性腎臟疾病和終末期腎病相關的肺水腫是否與肺組織中AQP1和AQP5 的表達變化有關，還有待進一步研究。

4 小結與展望

肺水通道蛋白的發(fā)現(xiàn)，使人們了解了肺內(nèi)水的轉(zhuǎn)運機制，其表達的降低會導致肺內(nèi)液體的清除，誘發(fā)或加重肺水腫的發(fā)生，因此肺水通道蛋白的表達異常與肺部疾病及腎臟疾病誘發(fā)的肺水腫相關。目前對肺水通道蛋白的研究僅處于探索性階段，對其功能的調(diào)節(jié)和具體的分布及作用還有待進一步研究。

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