高敏心肌肌鈣蛋白在急性心肌梗死中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張苗苗，劉怡希(綜述)，李為民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，已在部分歐洲和亞洲國(guó)家使用，目前還未被美國(guó)食品藥品管理局推薦使用，但很可能在2014年被其認(rèn)可[1]。我國(guó)專家于2012年制訂了《高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[2]，這是國(guó)內(nèi)有關(guān)hs-cTn臨床應(yīng)用的首個(gè)專家共識(shí)。hs-cTn檢測(cè)法通過(guò)增加標(biāo)本體積、提高捕獲抗體和檢測(cè)抗體特異性、減少非特異性結(jié)合及背景干擾，進(jìn)一步控制交叉反應(yīng)，較常規(guī)心肌肌鈣蛋白檢測(cè)低限提高了10～100倍[3]，提高了檢測(cè)靈敏度，且符合分析精確度要求，其分析性能顯著提高。目前國(guó)內(nèi)外指南尚未明確hs-cTn定義，“高敏”指檢測(cè)方法特征，而非心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)分型。Apple[4]建議采用雙重判斷界值(即積分卡法)定義hs-cTn，即同時(shí)滿足第99百分位值時(shí)離散系數(shù)≤10%和至少能檢測(cè)出50%(>95%是理想狀況)表面健康人群的cTn值，并根據(jù)表面健康人群cTn檢出率進(jìn)行高敏檢測(cè)法分類：檢出率50%～75%為第一代高敏檢測(cè)法，76%～95%為第二代高敏檢測(cè)法，96%～為第三代高敏檢測(cè)法。

1 hs-cTn參考范圍的確立

表面健康人群中高達(dá)2%的個(gè)體hs-cTnT值超過(guò)第99百分位值[5]。hs-cTn檢測(cè)低限和第99百分位值都較相應(yīng)常規(guī)心肌肌鈣蛋白檢測(cè)值低，兩者間存在一個(gè)濃度差值區(qū)域。將hs-cTn第99百分位值作為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)臨床判斷值可進(jìn)一步提高AMI檢出率，是否應(yīng)重新建立hs-cTn參考范圍和診斷界值存在爭(zhēng)議。參考人群的選擇會(huì)極大地影響hs-cTn第99百分位值。很多研究顯示hs-cTn在不同年齡、性別和種族人群中的水平分布存在差異。de Lemos等[5]檢測(cè)3546名有多種族裔背景、年齡為30～65歲參與者的hs-cTnT發(fā)現(xiàn)，男性檢出率比女性高3倍；黑人檢出率較西語(yǔ)裔或白人顯著增高；hs-cTnT檢出率隨年齡增長(zhǎng)而增高(40～50歲為14%；60～65歲為57.6%)。很多高敏檢測(cè)法規(guī)定的hs-cTn第99百分位值男性較女性更高，如hs-cTnI Singulex?[4]、Abbott?hs-cTnI[6]和Roche hs-cTnT[7]檢測(cè)法，但hs-cTnI Beckman?檢測(cè)男性和女性hs-cTnI第99百分位值并無(wú)顯著差異[8]。也有研究發(fā)現(xiàn)，存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)病史的患者其hs-cTnT基線值較無(wú)冠心病病史患者更高，診斷AMI時(shí)應(yīng)提高h(yuǎn)s-cTn診斷界值[9]。故建立hs-cTn參考范圍時(shí)，除應(yīng)規(guī)范表面健康人群篩選標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)考慮患者年齡、性別、種族和病史等相關(guān)因素。

2 hs-cTn可用于診斷AMI

2009年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志同期發(fā)表2篇[10-11]評(píng)價(jià)hs-cTn對(duì)AMI早期診斷價(jià)值的文獻(xiàn)，研究均顯示入院時(shí)hs-cTn對(duì)AMI診斷靈敏度高于常規(guī)心肌肌鈣蛋白和肌紅蛋白。hs-cTn檢測(cè)法有效解決了目前常規(guī)心肌肌鈣蛋白檢測(cè)對(duì)AMI早期診斷靈敏度不高和低值靈敏度低、未能達(dá)到AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)的兩個(gè)問(wèn)題，能更多、更早診斷出AMI，可作為AMI早期診斷首選標(biāo)志物。Aldous等[12]研究表明，癥狀剛出現(xiàn)時(shí)hs-cTnT診斷AMI靈敏度為88.3%，特異度為81.7%，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)96.2%；癥狀出現(xiàn)2 h后靈敏度為92.2%，特異度為79.7%，陰性預(yù)測(cè)值為97.3%；癥狀出現(xiàn)4～6 h后靈敏度可為100%。hs-cTn檢測(cè)對(duì)AMI的陰性預(yù)測(cè)值非常高，可快速排除診斷，節(jié)約醫(yī)療成本。

應(yīng)用hs-cTn過(guò)于敏感，降低了AMI診斷門(mén)檻，占用更多醫(yī)療資源，特異性反而不如常規(guī)心肌肌鈣蛋白，因而不贊成應(yīng)用hs-cTn診斷AMI。hs-cTn把AMI的診斷提升到了微觀水平，將起始治療時(shí)間窗進(jìn)一步前移，以最大限度地挽救缺血區(qū)瀕死心肌，這對(duì)AMI早期診斷、治療具有重要意義，將會(huì)引起AMI治療理念的改變。

hs-cTn檢測(cè)診斷AMI靈敏度增高而特異度下降，hs-cTn基線值升高不僅存在于AMI，也存在于許多其他疾病，如腎衰竭、心力衰竭、心肌炎、肺栓塞、膿毒癥等，并不能提示心肌損傷原因。提高其診斷特異性方法：結(jié)合病史、癥狀體征、其他檢查檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，與其他cTn升高疾病鑒別診斷；監(jiān)測(cè)hs-cTn動(dòng)態(tài)變化。一般認(rèn)為，就診時(shí)hs-cTn基線值越高，變化越大，AMI可能性就越大[13]，而慢性病變，如慢性腎衰竭、穩(wěn)定型冠心病和慢性心力衰竭等hs-cTn值相對(duì)穩(wěn)定。但如何規(guī)范hs-cTn動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間和變化幅度，即如何定義δhs-cTn存在爭(zhēng)議。White[14]研究采用hs-cTn相對(duì)變化量診斷AMI，建議14 ng/L≤hs-cTnT<53 ng/L時(shí)，3 h后δhs-cTn≥50%，或hs-cTnT≥53 ng/L，3 h后δhs-cTn≥20%可診斷為AMI。Reichlin等[15]研究發(fā)現(xiàn),hs-cTn絕對(duì)變化量較相對(duì)變化量診斷AMI準(zhǔn)確率更高，與hs-cTn基線水平無(wú)關(guān)，2 h內(nèi)δhs-cTn>7 ng/L診斷AMI特異度可達(dá)95%。而Mueller等[16]研究顯示，hs-cTn絕對(duì)變化量并不獨(dú)立于基線值，僅在診斷hs-cTn高值和低值患者時(shí)更有效，基線值稍高于第99百分位值時(shí)，hs-cTn相對(duì)變化量診斷準(zhǔn)確率更高。故定義δhs-cTn應(yīng)采用絕對(duì)變化量還是相對(duì)變化量仍未有定論。

使用hs-cTn檢測(cè)法，由于檢測(cè)限大幅度降低，當(dāng)hs-cTn值在參考范圍內(nèi)或適量升高時(shí)，生物變異就會(huì)凸顯。任何在檢測(cè)限附近微小的分析干擾因素都可能引起最終檢測(cè)結(jié)果的假陽(yáng)性或假陰性。故在定義δhs-cTn時(shí)，需考慮生物變異和分析變異。Wu等[17]采用hs-cTnI Singulex?檢測(cè)法監(jiān)測(cè)表面健康個(gè)體cTnI生物變異，cTnI短期(天日)和長(zhǎng)期(天日)變異分別為9.7%和14.1%，與分析變異相似，小于這一人群總變異(40%)。故表面健康人群個(gè)體內(nèi)生物變異小于個(gè)體間，連續(xù)監(jiān)測(cè)個(gè)體cTnI動(dòng)態(tài)變化比單純以人群為基礎(chǔ)的參考區(qū)間能更有效評(píng)估cTnI水平。但其他hs-cTn檢測(cè)法檢測(cè)到的cTn生物變異又是如何？基于表面健康人群的生物變異是否同樣適用于患者？仍需更多相關(guān)研究證實(shí)。

需要強(qiáng)調(diào)的是，并非所有AMI患者都能檢測(cè)到hs-cTn顯著變化。約14%的非ST抬高型心肌梗死患者2 h內(nèi)δhs-cTnT<20%[18]。其原因可能為血管完全閉塞時(shí)損傷區(qū)域遠(yuǎn)端的hs-cTn未能迅速到達(dá)血液循環(huán)；也可能與檢測(cè)時(shí)間有關(guān)，如在接近hs-cTn峰值水平或持續(xù)升高水平時(shí)可能檢測(cè)不到hs-cTn顯著變化。目前大多數(shù)研究試圖找到敏感性和特異性均高的δhs-cTn，但特異性越高敏感性越低，不同臨床醫(yī)師對(duì)其要求不同，急診室醫(yī)師需要高敏感性來(lái)降低誤診率，而住院醫(yī)師更需要高特異性以指導(dǎo)治療，故可針對(duì)不同要求定義不同的δhs-cTn。δhs-cTn如何定義仍不明確，可能是方法特異性的，不同檢測(cè)方法可結(jié)合各自的生物變異和分析變異定義其δ值(包括絕對(duì)值和相對(duì)值)。

3 hs-cTn可用于AMI預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層

在預(yù)后評(píng)估方面hs-cTn較常規(guī)心肌肌鈣蛋白更有效[3]。能被hs-cTnT檢測(cè)法檢測(cè)出而不能被常規(guī)心肌肌鈣蛋白T檢測(cè)法檢測(cè)出的AMI患者30個(gè)月病死率為16.4%，而hs-cTnT檢測(cè)法診斷的非AMI患者30個(gè)月病死率為4.8%[19]。2011年，歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南[20]首次推薦檢測(cè)hs-cTn對(duì)非ST抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者進(jìn)行快速診斷篩查和危險(xiǎn)分層。hs-cTn升高者長(zhǎng)期全因病死率、心血管病死率為陰性患者的2倍[5，21]。hs-cTn水平與心血管死亡及總死亡密切相關(guān)，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭、穩(wěn)定型冠心病患者甚至一般人群的心血管事件發(fā)生均具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管病高危人群，為致死性心血管事件發(fā)生提供重要預(yù)測(cè)信息。無(wú)論何種病因，hs-cTn升高總伴隨高病死率，hs-cTn也可對(duì)其他cTn升高疾病，如肺栓塞、膿毒癥、高血壓急癥、慢性阻塞性肺疾病等進(jìn)行危險(xiǎn)分層，或與N末端前腦鈉肽、高敏C反應(yīng)蛋白共同作為長(zhǎng)期心血管事件分層標(biāo)志物[22]。目前尚未有hs-cTn對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征進(jìn)行具體分層的相關(guān)指南。對(duì)hs-cTn升高患者，歐洲心臟病協(xié)會(huì)對(duì)非ST抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者管理指南[20]推薦積極治療。但目前尚無(wú)關(guān)于hs-cTn低水平患者管理的研究，對(duì)于hs-cTn輕度升高而臨床無(wú)癥狀患者積極治療的價(jià)值尚未得知。在hs-cTn作為常規(guī)臨床應(yīng)用之前，需要大規(guī)模研究hs-cTn輕度升高患者。

4 hs-cTnI與hs-cTnT在臨床意義上存在差異

常規(guī)cTnT和cTnI檢測(cè)在AMI診斷上作用相似[23]，但最近用高敏檢測(cè)法研究發(fā)現(xiàn)cTnT和cTnI潛在臨床意義可能存在差異。Omland等[24]對(duì)PEACE試驗(yàn)分析表明，hs-cTnT升高與穩(wěn)定型冠心病患者心血管死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但與心肌梗死發(fā)生無(wú)關(guān)；而hs-cTnI升高與心血管死亡及心力衰竭、非致命性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)[25]。是否存在AMI病史對(duì)循環(huán)血中hs-cTnI水平影響更大，而腎功能、年齡、性別與hs-cTnT相關(guān)性更大[26]。cTnI相對(duì)分子質(zhì)量比cTnT小,其片段更易通過(guò)有活性的細(xì)胞膜，兩者降解機(jī)制也存在差異。故影響cTnT和cTnI低水平、長(zhǎng)期升高的因素可能不同，其預(yù)后診斷意義未知，是否對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者h(yuǎn)s-cTnI能提供額外預(yù)后信息尚待評(píng)估。

5 小 結(jié)

hs-cTn的出現(xiàn)將cTn在心血管疾病預(yù)防與診療中的作用提升到了新的高度，甚至帶來(lái)革命性的變化。其應(yīng)用范圍已超出心血管內(nèi)科和急診科范圍，如可作為心臟毒性藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用。hs-cTn為診斷和預(yù)后提供更多信息的同時(shí)也對(duì)檢測(cè)結(jié)果判讀提出更多的挑戰(zhàn)，如參考范圍及診斷界值的確定、檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化、檢測(cè)結(jié)果的合理解釋與應(yīng)用等，均需進(jìn)一步探討。

[1] Storrow AB,Lardaro TA,Alexander PT,etal.How low can we go?The high-sensitivity cardiac troponin debate[J].Ann Emerg Med,2013,62(6):580-583.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志，2012，40(10):809-812.

[3] Weber M,Bazzino O,Navarro Estrada JL,etal. Improved diagnostic and prognostic performance of a new high-sensitive troponin assay in patients with acute coronary syndrome[J].Am Heart,2011,162(1):81-88.

[4] Apple FS.A new season for cardiac troponin assays: it′s time to keep a scorecard[J].Clin Chem,2009,55(7):1303-1306.

[5] de Lemos JA,Drazner MH,Omland T,etal.Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population[J].JAMA,2010,304(22):2503-2512.

[6] Mingels A,Jacobs L,Michielsen E,etal.Reference population and marathon sera assessed by highly sensitive troponin T and commercial troponin T and I assays[J].Clin Chem,2009,55(1):101-108.

[7] Saenger AK,Beyrau R,Braun S,etal.Multicenter analytical evaluation of a high-sensitivity troponin T assay[J].Clin Chim Acta,2011,412(9/10):748-754.

[8] Venge P,Johnston N,Lindahl B,etal.Normal plasma levels of cardiac troponin I measured by the high-sensitivity cardiac troponin I access prototype assay and the impact on the diagnosis of myocardial ischemia[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(13):1165-1172.

[9] Reiter M,Twerenbold R,Reichlin T,etal.Early diagnosis of acute myocardial infarction in patients with pre-existing coronary artery disease using more sensitive cardiac troponin assays[J].Eur Heart J,2012,33(8):988-997.

[10] Reichlin T,Hochholzer W,Bassetti S,etal.Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays[J].N Engl J Med,2009,361(9):858-867.

[11] Keller T,Zeller T,Peetz D,etal.Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction[J].N Engl J Med,2009,361(9):868-877.

[12] Aldous SJ,Richards M,Cullen L,etal.Diagnostic and prognostic utility of early measurement with high-sensitivity troponin T assay in patients presenting with chest pain[J].CMAJ,2012,184(5):E260- E268.

[13] Haaf P,Drexler B,Reichlin T,etal.High-sensitivity cardiac troponin in the distinction of acute myocardial infarction from acute cardiac noncoronary artery disease[J].Circulation,2012,126(1):31-40.

[14] White HD.Higher sensitivity troponin levels in the community:what do they mean and how will the diagnosis of myocardial infarction be made?[J].Am Heart J,2010,159(6):933-936.

[15] Reichlin T,Irfan A,Twerenbold R,etal.Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction[J].Circulation,2011,124(2):136-145.

[16] Mueller M,Biener M,Vafaie M,etal.Absolute and relative kinetic changes of high-sensitivity cardiac troponin T in acute coronary syndrome and in patients with increased troponin in the absence of acute coronary syndrome[J].Clin Chem,2012,58(1):209-218.

[17] Wu AH,Lu QA,Todd J,etal.Short- and long-term biological variation in cardiac troponin I measured with a high-sensitivity assay:implications for clinical practice[J].Clin Chem,2009,55(1):52-58.

[18] Hammarsten O,Fu ML,Sigurjonsdottir R,etal.Troponin T percentiles from a random population sample,emergency room patients and patients with myocardial infarction[J].Clin Chem,2012,58(3):628-637.

[19] Reichlin T,Twerenbold R,Reiter M,etal.Introduction of high-sensitivity troponin assays: impact on myocardial infarction incidence and prognosis[J].Am J Med,2012,125(12):1205-1213.

[20] Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,etal.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes(ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2011,32(23):2999-3054.

[21] Meune C,Reichlin T,Irfan A,etal.How safe is the outpatient management of patients with acute chest pain and mildly increased cardiac troponin concentrations?[J].Clin Chem,2012,58(5):916-924.

[22] Blankenberg S,Zeller T,Saarela O,etal.Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA,risk,genetics,archiving,and monograph (MORGAM) biomarker project[J].Circulation,2010,121(22):2388-2397.

[23] Thygesen K,Mair J,Katus H,etal.Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care[J].Eur Heart J,2010,31(18):2197-2204.

[24] Omland T,de Lemos JA,Sabatine MS,etal.A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease[J].N Engl J Med,2009,361(26):2538-2547.

[25] Omland T,Pfeffer MA,Solomon SD,etal.Prognostic value of cardiac troponin I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(12):1240-1249.