高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤對(duì)卵巢功能的影響

王 艷(綜述)，徐 琳(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650032)

子宮肌瘤是女性最常見(jiàn)的良性生殖器腫瘤，以30～50歲多見(jiàn)，發(fā)病率高達(dá)40%，部分肌瘤還與不孕相關(guān)，嚴(yán)重威脅著女性身心健康；其發(fā)病機(jī)制尚不明確，公認(rèn)與卵巢性激素有關(guān)；目前尚無(wú)藥物可以根治，臨床上仍以手術(shù)治療為主,手術(shù)方式和途徑多樣(如宮腹腔鏡及介入栓塞治療等)，但都有一定局限性，且不同程度影響卵巢功能[1]。高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensify focused ultrasound,HIFU)是一種非侵入性治療，符合微無(wú)創(chuàng)發(fā)展趨勢(shì)，其在臨床上取得了一定成績(jī)，但也存在很多問(wèn)題。

1 HIFU治療子宮肌瘤

1.1基本理論 HIFU治療子宮肌瘤的實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)是子宮肌瘤本身組織學(xué)特點(diǎn)及影像學(xué)成像特點(diǎn)。子宮肌瘤主要由平滑肌細(xì)胞和纖維結(jié)締組織構(gòu)成，呈良性生長(zhǎng),與周?chē)M織分界清楚，表面無(wú)包膜；但因其壓迫周?chē)M織形成假包膜，子宮動(dòng)脈及卵巢動(dòng)脈分支由外穿入假包膜圍繞肌瘤供血，而這些組織學(xué)特點(diǎn)使子宮肌瘤對(duì)HIFU治療敏感，容易產(chǎn)生療效[2]。影像學(xué)檢查容易診斷子宮肌瘤，子宮肌瘤在二維超聲上多為低回聲結(jié)節(jié)或包塊，彩色多普勒能清晰顯示肌瘤血供情況，而磁共振成像能更加清晰顯示子宮肌瘤[3]。當(dāng)子宮肌瘤在HIFU治療中凝固性壞死，也可在影像學(xué)監(jiān)測(cè)中產(chǎn)生相應(yīng)變化[4],據(jù)此實(shí)時(shí)反饋治療劑量強(qiáng)度，適時(shí)做出調(diào)整，以減少對(duì)周?chē)M織的損傷。HIFU設(shè)備主要由定位系統(tǒng)和治療系統(tǒng)兩部分構(gòu)成，定位系統(tǒng)分為超聲和磁共振成像兩類(lèi)，定位精確并可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；治療系統(tǒng)主要是發(fā)出能量進(jìn)行治療[5]。HIFU治療的機(jī)制主要是熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、免疫效應(yīng)等，其中熱效應(yīng)及空化效應(yīng)是主要方面[6]。Wang等[7]研究提示，免疫效應(yīng)有助于HIFU治療后減少組織創(chuàng)傷及并發(fā)癥。HIFU作用于子宮肌瘤，將聲能聚焦轉(zhuǎn)化成熱能，在焦斑區(qū)內(nèi)聲強(qiáng)可達(dá)每平方厘米數(shù)百瓦至數(shù)千瓦，使靶點(diǎn)瞬間升溫至65 ℃以上，導(dǎo)致靶組織細(xì)胞凝固性壞死[8]，而對(duì)周?chē)M織無(wú)明顯損傷，隨后凝固壞死組織逐漸吸收瘢痕纖維化。HIFU與傳統(tǒng)熱療本質(zhì)是不同的，熱療在臨床上主要作為化療和放療的增敏因子，其區(qū)域溫度控制在41～43 ℃，持續(xù)數(shù)十分鐘甚至1～2 h，不能產(chǎn)生凝固壞死的生物學(xué)效應(yīng)[9]。

1.2臨床應(yīng)用 從2000年中國(guó)批準(zhǔn)HIFU治療實(shí)體腫瘤到2004年美國(guó)正式批準(zhǔn)用于治療子宮肌瘤[10]，至今德、英、日、韓等多個(gè)國(guó)家都在進(jìn)行HIFU相關(guān)研究,中國(guó)現(xiàn)已有300多家醫(yī)院在進(jìn)行HIFU治療[11]。HIFU治療子宮肌瘤是在逐漸探索中發(fā)展的。先是Vaezy等[12]在裸鼠模型上研究應(yīng)用HIFU治療子宮肌瘤，結(jié)果肌瘤縮小，證明治療有可行性。而后，Ren等[8]對(duì)HIFU治療后人子宮肌瘤穿刺行病理檢查，證明肌瘤組織凝固壞死，3個(gè)月后肌瘤明顯縮小，表明治療有效。隨后國(guó)內(nèi)外許多研究也證實(shí)HIFU治療的有效性[13]。同時(shí)，一些研究也表明其并發(fā)癥少、不良反應(yīng)小，具有安全性[14]。HIFU治療常見(jiàn)的并發(fā)癥主要有疼痛、皮膚損傷、低熱、陰道流液、腰骶不適等，予對(duì)癥處理短時(shí)間內(nèi)即可治愈，無(wú)便血、膀胱穿孔、腸道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[15]。HIFU治療子宮肌瘤的療效受諸多因素影響，現(xiàn)在很多學(xué)者致力于如何增加療效的研究，如治療劑量學(xué)研究[16]、療效增敏劑[17]研究等，相信HIFU治療子宮肌瘤的療效將會(huì)進(jìn)一步提高，治療范圍也會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。

2 影響卵巢功能的因素

卵巢功能又稱卵巢儲(chǔ)備，卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)維持女性正常生理功能起重要作用，其中起關(guān)鍵作用的是卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，前者反映了生育能力，后者決定絕經(jīng)年齡[18]。而影響卵巢功能的因素主要包括個(gè)體因素及卵巢破壞性因素兩大方面。

2.1個(gè)體因素 個(gè)體因素是影響卵巢儲(chǔ)備功能的主要原因，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙及不良生活方式、免疫遺傳學(xué)因素等[19]。年齡>40歲是公認(rèn)的卵巢低反應(yīng)性的高危因素；隨著年齡增長(zhǎng)，卵泡數(shù)量逐漸減少，卵巢微環(huán)境發(fā)生變化，女性生育能力逐漸下降，但卵巢年齡與實(shí)際年齡并不總是一致的[20]。BMI和不良生活方式對(duì)女性生育能力的影響日益受到重視；BMI對(duì)卵巢功能的影響現(xiàn)在尚無(wú)定論，部分研究發(fā)現(xiàn)，BMI≥24 kg/m2者較BMI<24 kg/m2者的獲卵數(shù)少，卵巢儲(chǔ)備功能降低[21]。吸煙等不良生活方式會(huì)直接或間接影響下丘腦-垂體-卵巢軸，可致顆粒細(xì)胞凋亡、卵泡閉鎖和損耗加快，使卵巢功能降低[22]。免疫遺傳學(xué)因素也是不可忽視的，有研究發(fā)現(xiàn)，必須2條X染色體結(jié)構(gòu)正常才能維持卵泡的數(shù)量，且卵巢儲(chǔ)備功能與自身免疫有關(guān)[23]。

2.2卵巢破壞因素 卵巢疾病本身及各種婦科手術(shù)若損傷到卵巢血供或卵巢組織均可影響卵巢功能。有研究提示，子宮切除術(shù)可能破壞卵巢的子宮動(dòng)脈供應(yīng)支，尤其對(duì)卵巢子宮動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)供血患者的卵巢功能影響更為明顯[24]。卵巢雖具有一定的抗感染能力，但感染因素也可造成卵巢儲(chǔ)備功能的降低[25]。同時(shí)，卵巢手術(shù)中使用熱能可能破壞卵巢組織及血供，較高溫度及較長(zhǎng)時(shí)間的熱能特別是電凝不僅對(duì)電凝部位的卵巢組織有破壞，而且對(duì)周?chē)穆殉步M織也有輻射熱損傷[26]。此外，還有一些研究表明，溫度是影響體外受精過(guò)程的關(guān)鍵因素，適宜的卵巢運(yùn)輸溫度和保存時(shí)間對(duì)卵母細(xì)胞的成熟有重要作用，溫度過(guò)高或過(guò)低將會(huì)降低卵巢的成熟率[27]。

3 HIFU治療與卵巢功能

近年來(lái)，隨著社會(huì)壓力增大、環(huán)境污染嚴(yán)重、晚婚晚育人數(shù)增加、陰道超聲檢查普遍應(yīng)用等因素，子宮肌瘤發(fā)病增多，并且日趨年輕化，使得子宮肌瘤患者的生育問(wèn)題日益受到重視，因此研究HIFU治療子宮肌瘤對(duì)卵巢功能的影響具有重要意義。HIFU是一種機(jī)械波，不會(huì)產(chǎn)生電離輻射，但若輻照到卵巢組織也會(huì)產(chǎn)生一定影響[28]，這主要取決于兩方面：①HIFU的物理參數(shù)，其中輸出功率和治療總時(shí)間是關(guān)鍵；②組織或器官的生物學(xué)特性[29]。HIFU治療子宮肌瘤定位準(zhǔn)確，但也存在不良反應(yīng)及并發(fā)癥。HIFU輻照初始階段子宮肌瘤靶組織溫度瞬時(shí)升高，熱量沉積；而隨著輻照時(shí)間的延長(zhǎng),熱傳導(dǎo)開(kāi)始起作用, 升溫變得緩慢；輻照后期肌瘤整體溫度升高，局部熱量擴(kuò)散，熱傳導(dǎo)可能會(huì)對(duì)周?chē)M織造成一定損傷[30]。此外，HIFU輻照中，聲通道組織(包括膀胱、腸道、卵巢、左右髂血管以及腹壁各層組織)也會(huì)吸收聲能產(chǎn)生一定的溫升效應(yīng)，而且超聲波在各生物組織界面會(huì)產(chǎn)生一定的反射、折射、散射等物理效應(yīng)，有可能在反射界面因能量沉積或存在異位小聚焦點(diǎn)，對(duì)組織產(chǎn)生一定的熱損傷[31]。因此，HIFU治療子宮肌瘤很有可能對(duì)卵巢功能產(chǎn)生一定影響，值得進(jìn)行深入研究。但是，現(xiàn)在尚無(wú)公認(rèn)的最佳的卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)方法[32]。臨床常用性激素六項(xiàng)、抑制素B、抗苗勒管激素和卵巢超聲檢查竇狀卵泡計(jì)數(shù)、卵巢體積、卵巢基質(zhì)血流等綜合評(píng)估[33]。熊正愛(ài)等[34]在恒河猴實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)比治療前和治療后1個(gè)月、3個(gè)月卵泡刺激素、黃體生成激素和雌二醇、孕酮的變化，結(jié)果顯示性激素?zé)o明顯差異；同時(shí)，卵巢無(wú)病理改變且月經(jīng)周期正常。陳衡等[35]和劉曉芳等[36]的臨床對(duì)照研究均提示，HIFU治療子宮肌瘤前后卵巢性激素?zé)o明顯變化，說(shuō)明HIFU對(duì)卵巢內(nèi)分泌功能無(wú)明顯影響。卵巢內(nèi)的血供主要來(lái)源于卵巢動(dòng)脈及子宮動(dòng)脈上行支；卵巢激素的產(chǎn)生有賴于豐富的血供及血中含氧量，卵巢血供的變化與其內(nèi)分泌功能密切相關(guān)[37]。鄧?guó)P蓮等[38]應(yīng)用卵巢超聲檢查，測(cè)定卵巢收縮期最大血流速度、舒張末期血流速度、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)，結(jié)果表明，HIFU治療前后卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯變化，說(shuō)明HIFU不影響卵巢血供。Wang等[39]的臨床對(duì)照試驗(yàn)研究提示，HIFU治療子宮肌瘤有改善性功能并促進(jìn)性生活的趨勢(shì)。當(dāng)前也有一些HIFU消融治療子宮肌瘤后再孕的相關(guān)研究報(bào)道，李婭等[40]隨訪發(fā)現(xiàn)，有7例患者術(shù)后半年內(nèi)妊娠，超聲監(jiān)測(cè)妊娠過(guò)程均無(wú)異常，但均行人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后絨毛組織送病理檢查未見(jiàn)異常。Rabinovici等[41]的多中心研究中，51例子宮肌瘤婦女經(jīng)MRgFUS(Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery)治療后，總共妊娠54次，平均受孕時(shí)間是治療后8個(gè)月，活產(chǎn)發(fā)生率為41%，平均出生體質(zhì)量3.3 kg,陰道分娩率為64%。Qin等[42]回顧性分析435例經(jīng)USgHIFU(ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound)治療的子宮肌瘤患者，其中24例在治療1年內(nèi)妊娠(包括8例不孕患者)，其中有7例成功妊娠且無(wú)任何并發(fā)癥出現(xiàn)。陳衡等[35]的研究中也提到3例不孕患者在HIFU后成功妊娠。

4 小 結(jié)

HIFU治療子宮肌瘤對(duì)卵巢功能無(wú)明顯影響，且HIFU治療對(duì)患者再孕無(wú)明顯不良影響，并能滿足部分子宮肌瘤所致不孕患者的生育要求。但目前研究尚有很多不足之處，還缺乏可信度高的大樣本、多中心、多指標(biāo)的研究以及遠(yuǎn)期隨訪。HIFU治療子宮肌瘤對(duì)卵巢功能的影響仍需全面深入研究，以期使更多子宮肌瘤患者能夠接受這項(xiàng)技術(shù)并從中受益。

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