吉蘭-巴雷綜合征的研究進(jìn)展

許紅玉，梅育嘉(綜述)，羅杰峰(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530021)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré Syndrome,GBS)主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)，也常累及腦神經(jīng)，病理改變是周圍神經(jīng)組織中小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及神經(jīng)纖維的脫髓鞘，嚴(yán)重可出現(xiàn)繼發(fā)性軸突變性。臨床上呈急性或亞急性起病，腱反射消失、四肢癱瘓、蛋白細(xì)胞分離為其主要特征。GBS無(wú)明顯的季節(jié)性，以青壯年和兒童多見,病情進(jìn)展迅速,大多數(shù)患者可恢復(fù)?，F(xiàn)主要針對(duì)GBS的病理生理、診斷和治療進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 GBS的流行病學(xué)

人口對(duì)照研究中，GBS在歐洲的發(fā)病率是1.2/10萬(wàn)～1.9/10萬(wàn)，在全世界是0.6/10萬(wàn)～4/10萬(wàn)[1]。非典型代表(如Fisher綜合征)的發(fā)病率更低，只有0.1/10萬(wàn)，男女比例為1.5∶1，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，30歲以下的發(fā)病率是1/10萬(wàn)，75歲以上人群的發(fā)病率是4/10萬(wàn)[2]。在中國(guó)，成年人的發(fā)病率為0.66/10萬(wàn)[3]。即使經(jīng)過(guò)積極治療，仍有高達(dá)20%的患者有嚴(yán)重殘疾，5%的患者死亡[4]。

2 GBS的誘發(fā)因素

GBS的誘因主要是呼吸道感染和(或)胃腸道感染，常見的感染源有人類皰疹病毒病毒、肺炎支原體、空腸彎曲桿菌、巨細(xì)胞病毒，其中最常見的為空腸彎曲菌。Poropatich等[5]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)，30%的感染由空腸彎曲菌引起，10%由巨細(xì)胞病毒引起。最新報(bào)道中由空腸彎曲菌引起的GBS的發(fā)病率為0.25/1000～0.65/1000，巨細(xì)胞病毒引起的為0.6/1000～2.2/1000[6]。中國(guó)的北方GBS患者中空腸彎曲菌感染引起的占30%，在西方只占20%[7]。

前驅(qū)感染的類型在某種程度上決定GBS的亞型：空腸彎曲菌感染很有可能發(fā)展為軸索型；EB病毒的感染很有可能發(fā)展為輕型；巨細(xì)胞病毒感染很可能延遲早期恢復(fù)，并可能導(dǎo)致腦神經(jīng)、呼吸肌、嚴(yán)重的感覺(jué)損傷。曾有報(bào)道顯示，疫苗接種后可引起GBS，但隨后的研究中發(fā)現(xiàn)GBS與疫苗接種的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性不大[8-9]。Lin等[10]曾報(bào)道GBS可繼發(fā)于外傷或頭部腫瘤，但是這兩者關(guān)系尚未明確。

3 GBS的病理生理

GBS為繼發(fā)感染的免疫介導(dǎo)疾病，其發(fā)展過(guò)程與細(xì)胞和體液免疫密切相關(guān)。大多數(shù)患者起病前數(shù)周內(nèi)曾有感染誘因，分布在周圍神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂，如單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)和雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷酯(disialoganglioside,GD1)b可以用來(lái)鑒別感染原，它們可以誘發(fā)產(chǎn)生抗體破壞神經(jīng)組織并產(chǎn)生癥狀。大多數(shù)抗原是通過(guò)黏膜或上皮細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)導(dǎo)致GBS。固有的免疫應(yīng)答通過(guò)不成熟的抗原呈遞細(xì)胞導(dǎo)致了病原體的攝取進(jìn)入，然后遷移到淋巴結(jié)內(nèi)成熟的、已分化的抗原呈遞細(xì)胞，進(jìn)而呈遞到主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的多肽上，激活CD4亞群T淋巴細(xì)胞，從而可在感染原中識(shí)別出抗原；B淋巴細(xì)胞也能被新的已經(jīng)激活的輔助性T細(xì)胞2型所激活。這就產(chǎn)生了細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫[11]。2/3的GBS患者與細(xì)菌和病毒的前驅(qū)感染有關(guān)。在空腸彎曲菌感染的病例中，抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致了補(bǔ)體成分的激活和細(xì)菌吞噬作用的發(fā)生。在少數(shù)病例中，由空腸彎曲菌產(chǎn)生的抗體也會(huì)與神經(jīng)組織的神經(jīng)節(jié)苷脂黏附在一起，促使補(bǔ)體激活和吞噬細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致周圍神經(jīng)組織的破壞，從而使得髓鞘的脫失和軸索的損害[12]。

分子模擬學(xué)說(shuō)是最常見及公認(rèn)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，它指的是病原體和宿主具有同源性，即具有相同的氨基酸序列或者宿主B淋巴細(xì)胞受體和T淋巴細(xì)胞受體，能識(shí)別非同源性的多肽類，進(jìn)而能共享相同的抗原，發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引發(fā)了抗體的產(chǎn)生和T細(xì)胞免疫反應(yīng)[9]?？漳c彎曲菌菌株的研究支持分子模擬學(xué)說(shuō)[7]?？漳c彎曲菌感染后攜帶著與GM1或GD1a相似的脂低聚糖，從而誘發(fā)了抗GM1或抗GD1a抗體產(chǎn)生，這些抗體與表達(dá)在肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)上的GM1或GD1a黏附在一起，發(fā)生免疫反應(yīng)，神經(jīng)遭到損傷，從而導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)軸索型的GBS。

4 GBS的診斷和鑒別診斷

乏力是GBS患者的首發(fā)癥狀，主要特點(diǎn)是雙側(cè)對(duì)稱性、進(jìn)行性肢體乏力，肢體乏力會(huì)在12 h至28 d達(dá)到高峰[13]。GBS的患者還可以出現(xiàn)麻木、肢體疼痛等其他癥狀，典型的體征是腱反射減弱或者消失。10%的患者的腱反射可以是正常或者是亢進(jìn)的，因此當(dāng)患者的腱反射正?；蛘呖哼M(jìn)時(shí)，其余特征都支持GBS，但也不應(yīng)該排除GBS的診斷[14]。若末梢出現(xiàn)感覺(jué)異常則更支持GBS的診斷，但仍需排除多發(fā)性神經(jīng)炎、重癥肌無(wú)力、電解質(zhì)紊亂、肉毒中毒、急性肌病等疾病。低鉀血癥與GBS的一些特征相似，但在鑒別診斷上常常被忽略。如果癱瘓發(fā)展很迅速且尿便障礙很明顯，應(yīng)該做脊髓磁共振成像檢查以排除脊髓病變。

神經(jīng)傳導(dǎo)速度可幫助確定GBS是否存在，以及其類型和嚴(yán)重程度，但是它對(duì)于目前的Brighton診斷標(biāo)準(zhǔn)并不是必須的，因?yàn)樵摌?biāo)準(zhǔn)在貧困環(huán)境下使用發(fā)展而來(lái)的[13]。一旦急性周圍神經(jīng)病診斷明確，大多數(shù)患者診斷GBS的可能性就很大。臨床醫(yī)師還應(yīng)該考慮其他可能的原因，如血管炎、腳氣病、卟啉病、中毒性神經(jīng)病、萊姆病、白喉等。

腰穿檢查是診斷為GBS時(shí)的必須檢查項(xiàng)目，同時(shí)也可用于排除感染性疾病(如萊姆病)以及其他惡性疾病等。雖然蛋白細(xì)胞分離是GBS的典型特征，但是這與腰穿距離發(fā)病時(shí)間、是否伴有其他感染有關(guān)，發(fā)病的第1周，蛋白細(xì)胞分離出現(xiàn)率≤50%，而在發(fā)病的第3周出現(xiàn)率為75%[15]。而伴有免疫缺陷病毒感染的GBS患者細(xì)胞數(shù)會(huì)增多。

GBS一般都是單相病程，典型的病例不會(huì)復(fù)發(fā)，但是Kuitwaard等[16]發(fā)現(xiàn)有大約7%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，且平均復(fù)發(fā)時(shí)間為7年。當(dāng)使用免疫療法時(shí)，癥狀開始改善或者穩(wěn)定后癥狀突然加重表明治療暫時(shí)有效或者可能是慢性GBS[17]。

5 GBS的臨床分型

結(jié)合電生理和病理學(xué)的特點(diǎn)GBS可以分為兩大類：脫髓鞘和軸索變性，即急性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性周圍神經(jīng)病和急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病。GBS還有一些不常見的亞型，包括Miller-Fisher綜合征和急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索型神經(jīng)病。GBS的亞型在地理分布上也有顯著的不同，如在歐洲和北美，脫髓鞘的GBS高達(dá)90%，而在中國(guó)、日本、孟加拉國(guó)、墨西哥，軸索型的GBS為30%～65%，脫髓鞘為22%～46%[18]。

6 GBS的治療方法

6.1一般治療 即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，仍有5%的GBS患者死于并發(fā)癥，如敗血癥、肺栓塞、心搏驟停等，可能與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，因此治療早期需要對(duì)這些并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)。重癥患者應(yīng)該在重癥監(jiān)護(hù)病房觀察治療，以便于對(duì)心臟和呼吸功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，輕型患者除了一般的支持治療外不需要其他治療。

用于并發(fā)癥預(yù)測(cè)的主要的指標(biāo)有：碳酸過(guò)多[動(dòng)脈的二氧化碳分壓>48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，低氧血癥(當(dāng)患者呼吸自然空氣時(shí)，動(dòng)脈氧分壓<56 mm Hg)，肺活量<15 mL/kg；次要的指標(biāo)有：無(wú)效的咳嗽，吞咽功能受損，肺不張[19]。當(dāng)患者存在1個(gè)主要指標(biāo)或2個(gè)次要指標(biāo)時(shí)，即使沒(méi)有呼吸困難，仍然需要機(jī)械通氣。早期的吞咽功能的評(píng)價(jià)能看出患者是否有呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)及胃管插入必要性[20]。選擇性消化道的排空會(huì)減少患者使用呼吸機(jī)的時(shí)間[21]。

大約有20%的GBS患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的和具有潛在致命性的自主神經(jīng)功能障礙，如心律失常、波動(dòng)性血壓[20]。嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩則能促發(fā)心臟停搏，這提示了臨時(shí)性心臟起搏器的使用。

臥床的患者需皮下注射低分子肝素和使用彈力襪，這樣可預(yù)防深靜脈血栓形成；GBS患者如出現(xiàn)尿潴留和便秘，可予插尿管和瀉藥分別對(duì)癥處理；GBS患者疼痛的形式多樣，包括感覺(jué)遲鈍性的肌肉痛、根性痛、關(guān)節(jié)痛及腦膜炎性疼痛，通過(guò)使用阿片類、加巴噴汀、卡馬西平緩解疼痛，但是糖皮質(zhì)激素?zé)o效；大約有60%的患者存在持續(xù)的嚴(yán)重乏力，可進(jìn)行有氧功能訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)，以改善乏力癥狀。

6.2免疫療法 在初始治療中，對(duì)不能行走的GBS患者，使用血漿置換是有效的，起病的2周內(nèi)使用效果更好。在5個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)但非雙盲臨床試驗(yàn)中，總共623例患者使用血漿置換后，機(jī)械通氣的比例從27%減少到了14%(95%的可信區(qū)間是0.39～0.74，P=0.001)[22]。血漿置換的有效機(jī)制是能非特異性的清除抗體和補(bǔ)體，減少神經(jīng)損傷并能加快臨床癥狀的改善，經(jīng)驗(yàn)用量是以2周為1個(gè)周期，共換5次，總的置換量是5倍血漿容量，輕癥者需要1.5倍的血漿容量，2次血漿置換就可以得到很好的治療效果，但是重癥者至少需要4次才能有效[23]。

起病的2周內(nèi)且不能獨(dú)立行走的GBS患者，使用免疫球蛋白能得到同使用血漿置換一樣的效果。Hughes等[24]的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，免疫球蛋白治療的效果與血漿置換等同，因此在選擇治療方案時(shí)可以互換。免疫球蛋白的有效機(jī)制可能為中和致病性的抗體和抑制自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療用量，免疫球蛋白的使用總量是2 g/(kg·d)，連用5 d。免疫球蛋白的藥動(dòng)學(xué)在不同的患者中存在差異，一些患者使用了免疫球蛋白后血清IgG會(huì)有輕度的升高。Yuki等[23]研究中發(fā)現(xiàn)，即使在嚴(yán)重且第1次使用免疫球蛋白治療效果不佳的患者，第2次使用免疫球蛋白也是有效的。血漿置換與免疫球蛋白的聯(lián)合運(yùn)用并不能增效，因此沒(méi)有必要聯(lián)合應(yīng)用。

與其他具有免疫病理的疾病不同的是，GBS的患者激素治療無(wú)效，但是單獨(dú)使用激素后也不影響患者病情[25]。原因可能是當(dāng)激素開始起效時(shí)，破壞神經(jīng)的免疫學(xué)過(guò)程已經(jīng)停止，或者是激素干涉了神經(jīng)修復(fù)[22]。但是，Yuki等[23]研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白與甲潑尼龍聯(lián)合使用的效果比單獨(dú)使用免疫球蛋白的效果差。近年來(lái)，環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤被用于治療重癥GBS，并且患者的癥狀得到改善，但是不良反應(yīng)較大，未能廣泛使用。一些新的免疫抑制劑(如利妥昔單抗)用于其他自主免疫疾病，可以被考慮[26]。

7 展 望

盡管在最近幾十年，GBS的發(fā)病機(jī)制研究和治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但在減少GBS致殘率和病死率上還有很多工作要做。由于免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制早在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前，就已經(jīng)悄悄地進(jìn)行了，現(xiàn)階段似乎不可能阻止GBS的發(fā)生。假如能早期終止免疫應(yīng)答和給予最大的支持治療，預(yù)后會(huì)有很大的改善，這點(diǎn)在Fisher綜合征的動(dòng)物模型中取得了好的成果。新的治療方法，如鈣蛋白酶和補(bǔ)體抑制劑可能被開發(fā)利用，還可通過(guò)免疫吸附對(duì)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體并對(duì)其進(jìn)行清除，但是這些還沒(méi)有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[27]。Zhang等[28]認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素能加快神經(jīng)的再生；Pineda等[29]認(rèn)為Rho酶抑制劑(如法舒地爾)在自身免疫神經(jīng)炎試驗(yàn)中是有效的，不過(guò)這些都是在嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中得到的結(jié)果，希望在臨床試驗(yàn)中能收到更好的療效。想要減少GBS的致殘率和病死率，仍有很長(zhǎng)的路要走。

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