脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與妊娠期糖尿病相關(guān)性的臨床意義

張 春(綜述),梁旭霞(審校)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，南寧 530021)

脂聯(lián)素是由脂肪組織特異性分泌的蛋白質(zhì)，由人類脂聯(lián)素基因編碼[1]。脂聯(lián)素基因由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，編碼244個(gè)氨基酸,有潛在的調(diào)節(jié)胰島素敏感性的作用[2-3]。糖耐量減低的程度隨妊娠進(jìn)展而不同，多數(shù)孕婦于產(chǎn)后糖耐量很快恢復(fù)正常，如再次妊娠，GDM的復(fù)發(fā)率為17%～70%。產(chǎn)后糖耐量恢復(fù)正常的婦女在今后的生活中傾向于發(fā)展為2型糖尿病，這些婦女5～15年后診斷為2型糖尿病的概率是25%～60%，GDM患者所生的孩子將來患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高2～4倍[4-5]。年齡、肥胖、種族、不良生育史和糖尿病家族史是影響GDM的主要因素，其他環(huán)境因素(如經(jīng)濟(jì)、文化水平及飲食結(jié)構(gòu)等)都與肥胖、種族有協(xié)同作用[6]。有研究認(rèn)為,GDM是遺傳物質(zhì)在妊娠期間引發(fā)胰島素抵抗增加而導(dǎo)致的[7]。現(xiàn)對研究脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與GDM的相關(guān)性的圓心及臨床意義進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與GDM的相關(guān)性

近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者相繼研究脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與各代謝性疾病發(fā)生的相關(guān)性。目前許多研究表明脂聯(lián)素基因多態(tài)性與代謝性疾病的發(fā)生相關(guān)，不同群體研究結(jié)果之間存在顯著差異[8]。研究表明，GDM與2型糖尿病在許多方面相似，胰島素缺陷和胰島素抵抗是兩者重要的發(fā)病機(jī)制[4,9-11]。夏暉等[2]研究在中國人群中對脂聯(lián)素基因的兩個(gè)單核苷酸的多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)SNP+276和SNP+45進(jìn)行篩查，結(jié)果表明：SNP+45的3種基因型分布差異有顯著性,糖尿病患者群中G→G基因型明顯多于非糖尿病患者人群,提示該基因可能是中國人2型糖尿病的易患基因，也可能是GDM的易患基因。鄭艷莉等[12]研究了脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性+45T→G及+276G→T與GDM及妊娠結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果提示，脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性+45T→G與GDM的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，亦與其妊娠結(jié)局有關(guān)；單核苷酸多態(tài)性+276G→T與GDM的發(fā)生及妊娠結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)。陳震宇等[13]報(bào)道了脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)性與GDM的相關(guān)性。結(jié)果提示脂聯(lián)素基因-11426A→G位點(diǎn)多態(tài)性可能與GDM的發(fā)生有關(guān)，G等位基因在GDM孕婦中分布頻率增加，A→G突變可能通過降低血清脂聯(lián)素水平參與GDM的發(fā)生。劉樓等[14]認(rèn)為，GDM患者的脂聯(lián)素外顯子2和內(nèi)顯子2上存在等位基因單核苷酸多態(tài)性，與GDM患者血清脂聯(lián)素水平有明顯相關(guān)。Grimsby等[15]報(bào)道表明，進(jìn)一步研究對脂聯(lián)素基因具有活化性能的酶或催化劑，將是治療妊娠期糖尿病潛在的新藥物的發(fā)展方向。

2 脂聯(lián)素與GDM的相關(guān)性

脂聯(lián)素參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗和葡萄糖代謝。Mazaki-Tovi等[16]研究認(rèn)為，懷孕會(huì)增加胰島素抵抗，因此脂聯(lián)素類似一個(gè)胰島素抵抗調(diào)制器。Lacroix等[17]報(bào)道支持脂聯(lián)素水平較低的女性在妊娠期更易出現(xiàn)胰島素抵抗，并增加患GDM風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。脂聯(lián)素與胰島素抵抗有高度相關(guān)性，脂聯(lián)素調(diào)節(jié)異常與GDM肥胖有關(guān)聯(lián)，與妊娠期間身體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[18-20]。Vitoratos等[21-22]研究在探討妊娠期和產(chǎn)后血清脂聯(lián)素的變化與胰島素抵抗的關(guān)系中，也支持血清脂聯(lián)素水平的增加或降低與胰島素抵抗相應(yīng)改變的觀點(diǎn)。Paradisi等[23]認(rèn)為脂聯(lián)素不是GDM的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Kinalski等[24]的研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素濃度可能不是簡單地反映GDM產(chǎn)婦肥胖和胰島素抵抗的狀態(tài)，但可能是導(dǎo)致懷孕期間葡萄糖代謝異常的重要因素之一,篩選此類脂聯(lián)素水平較低的患者可潛在影響和預(yù)防GDM。楊海瀾等[25]報(bào)道了胎盤部位脂聯(lián)素及其受體基因信使RNA表達(dá)在GDM病理狀態(tài)下的變化趨勢及與新生兒體質(zhì)量、新生兒重量指數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果提示胎盤組織中存在脂聯(lián)素及其受體基因的表達(dá)；胎盤來源的脂聯(lián)素及其受體可能參與了胎兒生長發(fā)育的調(diào)節(jié)。

3 脂聯(lián)素為GDM的診治提供新方向

GDM是于妊娠期診斷的糖耐量減低和糖尿病的總和,如控制不當(dāng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的母體和胎兒近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥或合并癥。從2011年12月1日起，我國開始實(shí)施新的妊娠期糖尿病診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)中糖耐量的正常數(shù)值分別縮小為空腹5.1 mmol/L，服用葡萄糖后1 h為10.0 mmol/L，服用葡萄糖2 h后的血糖值為8.5 mmol/L，任何一次血糖值異常都可以診斷為妊娠期糖尿病。何鐳等[26]通過對GDM餐后血糖水平與妊娠結(jié)局的研究，提出GDM孕婦產(chǎn)前血糖與妊娠結(jié)局有關(guān),血糖水平越高,妊娠結(jié)局越差,應(yīng)嚴(yán)格控制產(chǎn)前血糖至理想水平。妊娠期應(yīng)對血糖水平全面評估，應(yīng)注意以下兩點(diǎn)：①如果孕前已經(jīng)診斷糖尿病，一定要做全面的評估，包括眼底、心功能、肝腎功能、血脂等檢查，化驗(yàn)糖化血紅蛋白了解近期血糖控制情況，如果口服降糖藥要改為胰島素，劑量穩(wěn)定后再懷孕，孕期血糖控制平穩(wěn)，母嬰的不良結(jié)局發(fā)生概率也會(huì)大大降低。②如果孕前未做檢查，但早孕期空腹血糖提示可能為糖尿病合并妊娠者，要通過監(jiān)測大輪廓血糖，在飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)的前提下，盡早使用胰島素，從最低劑量開始，根據(jù)血糖情況調(diào)整，在短時(shí)間內(nèi)將血糖調(diào)整至比較穩(wěn)定的水平，胎兒長期暴露在高血糖的環(huán)境下發(fā)生心臟畸形及其他畸形以及生后代謝異常的機(jī)會(huì)增加。臨床醫(yī)師如果僅僅依靠孕期糖耐量檢查來判斷是否為GDM，會(huì)漏診部分患者，進(jìn)而影響妊娠結(jié)局。如何提高GDM的檢出率，是研究方向之一。目前GDM的治療方法有以下幾點(diǎn)：飲食調(diào)節(jié)；運(yùn)動(dòng)治療；胰島素治療；GDM病情監(jiān)測。臨床上，因GDM患者存在不同年齡、體質(zhì)量指數(shù)、種族、有無不良生育史及糖尿病家族史等的差異，治療效果不一。程飛等[27]研究孕期脂聯(lián)素水平變化與GDM發(fā)病的關(guān)系，提示GDM組孕婦脂聯(lián)素水平顯著下降，低脂聯(lián)素血癥不僅反映了母體肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而且可能促進(jìn)了孕期糖代謝損害的發(fā)生，低脂聯(lián)素血癥是預(yù)測GDM發(fā)病和轉(zhuǎn)歸的重要因素之一。所以研究脂聯(lián)素為GDM診治提供新的方向，對調(diào)整現(xiàn)有GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)行個(gè)性化的新的治療方案提出可能依據(jù)。

4 小 結(jié)

近年來,妊娠合并糖代謝異常發(fā)生率逐年增加，由于臨床醫(yī)師的及時(shí)診斷和規(guī)范治療，使得妊娠合并糖代謝異常的母兒結(jié)局明顯改善，但現(xiàn)有針對妊娠合并糖代謝異常的診治仍存在一定局限性，臨床監(jiān)管困難，治療效果受影響。脂聯(lián)素基因與各代謝性疾病的發(fā)生有相關(guān)性，而目前基因多態(tài)性又是產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)之一，研究脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性的最終目的是更大程度地提高GDM的檢出率，更好地對高危孕產(chǎn)婦進(jìn)行管理、監(jiān)測，做好疾病的二級預(yù)防工作，同時(shí)指導(dǎo)臨床進(jìn)行有效的治療，以減少合并GDM的危害，減少母體和胎兒近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥或合并癥，改善母兒結(jié)局。

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