心房顫動(dòng)抗栓治療進(jìn)展

孟曉冬(綜述)，馬 娜(審校)

(甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000)

心房顫動(dòng)(房顫)是一種常見的心律失常,我國(guó)30～85歲人群中房顫患病率為0.77%,在非瓣膜性房顫患者中,缺血性卒中的年發(fā)生率(約5%)是非房顫患者的2～7倍[1]。老年人房顫并發(fā)缺血性卒中的30 d病死率高達(dá)24%，且存活者多遺留身體殘疾[2]。臨床上抗栓治療缺乏規(guī)范，傳統(tǒng)的阿司匹林、華法林是否能與新型抗栓藥物聯(lián)合應(yīng)用，孰勝孰略，近幾年?duì)幾h不斷，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

1.1阿司匹林 歐洲心臟病學(xué)會(huì)2010年房顫指南、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)第九版《抗栓治療與血栓形成預(yù)防指南》(ACCP9)[3]等均建議卒中危險(xiǎn)分層CHA2DS2-VASC積分[心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲(2分)、糖尿病、卒中(2分)、血管疾病、年齡65～74歲、性別(女性)]為0的低危房顫患者只需服用阿司匹林。以往風(fēng)濕性二尖瓣疾病合并房顫，華法林是標(biāo)準(zhǔn)療法,Lavitola Pde等[4]研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性二尖瓣疾病合并房顫患者分別服用阿司匹林和華法林，一年內(nèi)均沒有任何栓塞,證實(shí)阿司匹林可有效預(yù)防血栓。非瓣膜性房顫卻有不同，有資料顯示[5]，抗凝治療可顯著降低缺血性卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率,而僅用阿司匹林起不到以上作用?？紤]非瓣膜型房顫患者多有高齡、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)分層均中危以上。

1.2維生素K拮抗劑華法林 在過去的60年中,華法林是最前沿的房顫患者抗血栓的治療藥物,但需要國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)頻繁監(jiān)測(cè)。有薈萃分析房顫患者使用華法林，保持INR2～3可減少缺血性卒中病死率,而INR>3增加了2.66倍的病死率[6]。也有研究顯示[7]，60歲和80歲兩組房顫患者分別服華法林或阿司匹林，華法林組獲得最低病死率，說明年齡也不是使用華法林的障礙。另外，慢性腎病合并房顫患者口服華法林,使缺血性卒中/系統(tǒng)性栓塞減少76%[8]。我國(guó)《老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議2011》[9]指出口服華法林建議目標(biāo)年齡<75歲INR為2.0～3.0,年齡≥75歲INR 1.6～2.5。

1.3新型口服抗凝劑 對(duì)于亞洲人群來說，華法林相關(guān)的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是白種人的4倍，新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants，NOAC)由于其良好的藥理特征給房顫卒中預(yù)防帶來了新選擇。隨著RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等Ⅲ期臨床研究結(jié)果的相繼公布，NOAC的療效和安全性得到進(jìn)一步驗(yàn)證，與華法林相比，不僅所有的NOAC在房顫卒中預(yù)防研究的主要終點(diǎn)均達(dá)到卒中非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，而且均顯著降低出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。2012年更新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫管理指南[12]指出，根據(jù)臨床凈獲益對(duì)于CHA2DS2-VASC評(píng)分為1分或者以上者，首選NOAC治療，推薦級(jí)別優(yōu)于華法林，而同年發(fā)布的《心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》[1]也指出，NOAC療效不劣于或優(yōu)于華法林，而嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。

1.3.1利伐沙班 Xa因子抑制劑起效快，生物利用度高，治療窗寬，ROCKET-AF[13]老年亞組分析對(duì)年齡<75歲及年齡≥75歲患者的卒中及全身栓塞發(fā)生情況分別進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示治療期間利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，且降低顱內(nèi)出血和致死性出血，利伐沙班也顯著降低冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)，從機(jī)制上說，這可能是由于Xa因子除了生成凝血酶之外，還可通過抑制炎癥前狀態(tài)，改善動(dòng)脈粥樣硬化。

1.3.2阿哌沙班 Xa因子抑制劑，ARISTOTLE[10]研究顯示，與華法林相比，阿哌沙班可顯著降低卒中、體循環(huán)栓塞、死亡和大出血發(fā)生率。無論腎功能如何，阿哌沙班均能降低卒中死亡和大出血發(fā)生率，且在腎功能不全患者中使用阿哌沙班時(shí)大出血減少的程度最明顯，無論卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHADS2)積分[心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中(2分)]和CHA2DS2-VASC積分以及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(HAS-BLED)情況如何，阿哌沙班優(yōu)于華法林，提示房顫患者在使用阿哌沙班抗凝時(shí)，可能無需考慮患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分，阿哌沙班治療組更少的患者終止治療[14]。AVERROES試驗(yàn)也證實(shí)，對(duì)于房顫患者預(yù)防卒中，阿哌沙班優(yōu)于華法林，其可顯著降低出血的風(fēng)險(xiǎn)并降低風(fēng)險(xiǎn)的全因病死率[15]。

1.3.3達(dá)比加群 直接凝血酶抑制劑，唯一推薦為房顫復(fù)律前后抗凝的新型抗凝劑，2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)[12]指出，對(duì)于房顫持續(xù)時(shí)間≥48 h或發(fā)作時(shí)間未明的患者，推薦在心臟復(fù)律之前接受口服抗凝劑華法林(INR 2.0～3.0)或達(dá)比加群≥3周，成功的心臟復(fù)律后進(jìn)行抗凝治療≥4周，具有卒中危險(xiǎn)因素或房顫復(fù)發(fā)可能的患者，在心臟復(fù)律后應(yīng)考慮終身進(jìn)行口服抗凝治療。

1.4無需治療 孤立的房顫患者(年齡<65年和沒有血管疾病)雖然每年的卒中率女性比男性稍高,但仍不需要抗凝治療[16]。Taillandier等[17]報(bào)道，616例房顫患者(CHA2DS2-VASc積分為0)口服抗凝治療和(或)抗血小板治療對(duì)卒中/血栓無改善,也沒有改善生存或凈臨床益處,支持目前的指南建議低風(fēng)險(xiǎn)的患者可不用抗凝或抗血小板治療。Chao等[18]的研究也是針對(duì)房顫低風(fēng)險(xiǎn)患者，包括509例男性(CHA2DS2-VASc分?jǐn)?shù)為0)和320例女性(CHA2DS2-VASc分?jǐn)?shù)為1)未接受任何抗凝治療，以缺血性卒中為臨床終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)男性房顫組與無房顫組事件率等同，相比之下,女性房顫組比非房顫組仍面臨高缺血性事件。

2 特殊情況下的抗栓治療

2.1老年房顫患者腦卒中 對(duì)房顫所致急性缺血型卒中的患者，早期不推薦抗凝治療,從早期使用阿司匹林轉(zhuǎn)為抗凝治療的時(shí)機(jī)，應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況而定，總的原則為安全并盡早轉(zhuǎn)為口服抗凝藥物，對(duì)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損或出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)在腦卒中發(fā)生2周后轉(zhuǎn)為抗凝；小卒中可在發(fā)病后2～3 d病情穩(wěn)定后即可開始[9]。房顫合并短暫性腦缺血患者在排除出血后應(yīng)盡早開始抗凝治療。

2.2房顫患者復(fù)律期間的抗凝治療 ACCP9[3]建議房顫持續(xù)時(shí)間未知或持續(xù)>48 h需應(yīng)用藥物或電復(fù)律者，在復(fù)律前口服華法林(INR 2.0～3.0)至少3周。RE-LY研究亞組研究顯示，經(jīng)食管超聲介導(dǎo)的簡(jiǎn)化抗凝方案可作為復(fù)律前常規(guī)抗凝至少3周的替代方案，患者先接受抗凝治療，一旦達(dá)標(biāo)即行食管超聲篩查左心耳或心房是否存在血栓，如不存在，立即復(fù)律，反之繼續(xù)抗凝[10]。復(fù)律前若明確房顫持續(xù)<48 h使用普通肝素或低分子肝素后即可復(fù)律，復(fù)律后至少抗凝4周，由于房顫導(dǎo)管消融后部分患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和無癥狀房顫，4周后根據(jù)卒中危險(xiǎn)分層選擇是否長(zhǎng)期抗凝治療[10]。

2.3房顫患者合并穩(wěn)定性冠心病 SPORTIF[19]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合華法林INR(2.0～2.6)和阿司匹林使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍，但卒中和心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)較單用華法林未減少，故ACCP9[3]建議房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)單用華法林。

2.4房顫患者合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征 Fosbol等[20]觀察非ST抬高心肌梗死房顫患者1年后相對(duì)于阿司匹林組,抗血栓強(qiáng)化治療組(阿司匹林+氯吡格雷，華法林+阿司匹林，氯吡格雷+阿司匹林+華法林)增加出血風(fēng)險(xiǎn),認(rèn)為老年非ST抬高心肌梗死房顫患者隨后的出血和主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)都很高，加強(qiáng)抗血栓形成的治療也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。《老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議2011》[9]指出，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者不論是否行冠狀動(dòng)脈介入治療，都應(yīng)短期(1～3個(gè)月)應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療(華法林、阿司匹林、氯吡格雷)并密切觀察出血情況，病情穩(wěn)定后可單用華法林。

2.5經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后 有研究分析發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗栓治療可使卒中高危患者顯著獲益，在金屬裸支架置入后1個(gè)月或藥物洗脫支架置入后3～6個(gè)月，支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且三聯(lián)抗栓治療風(fēng)險(xiǎn)較高，ACCP9建議這種強(qiáng)化抗栓治療僅可短期應(yīng)用，其后可華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物治療至1年，1年后如無冠狀動(dòng)脈事件可長(zhǎng)期單用華法林[21]。Ruiz-Nodar等[22]觀察CHA2DS2-VASC積分>1分的房顫患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，大多數(shù)有很高的出血風(fēng)險(xiǎn),即便如此，口服抗凝治療仍可改善心房顫動(dòng)患者預(yù)后，降低病死率和主要心臟不良事件。國(guó)內(nèi)也有資料顯示，接受藥物洗脫支架的房顫患者,三聯(lián)抗栓治療的心腦血管保護(hù)作用最強(qiáng),可明顯降低主要心腦血管不良事件的發(fā)生率,但其總出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增加,同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡和既往消化道潰瘍病史是出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。Kiviniemi等[24]觀察房顫患者不間斷口服抗凝治療(INR 2～3.5)的同時(shí)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療，與用肝素短期替代組比較主要不良心血管腦血管事件或主要出血差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為中度以上風(fēng)險(xiǎn)房顫患者在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療的同時(shí)接受口服抗凝劑安全有效。Rubboli等[25]報(bào)道經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的房顫患者,48%接受雙重抗血小板療法,32%接受三聯(lián)療法,18%接受口服抗凝劑+阿司匹林,累積1年發(fā)生的主要不良心血管事件高達(dá)27%,三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要的出血也被限制在3%,三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國(guó)《老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議2011》建議經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，應(yīng)用華法林的腦卒中高?；颊呖刹煌Ｓ萌A法林，加用阿司匹林和氯吡格雷[9]。

2.6圍術(shù)期處理 圍術(shù)期出血及栓塞風(fēng)險(xiǎn)加大，Nanda等[26]報(bào)道1例需要長(zhǎng)期用抗凝劑的78歲房顫女性,被發(fā)現(xiàn)有超過70%的左頸動(dòng)脈狹窄，在左頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前48 h停用華法林,接受阿加曲班argatroban的橋接療法，術(shù)中連續(xù)阿加曲班輸液，術(shù)后被轉(zhuǎn)換回華法林和隨后安全出院，給房顫患者圍術(shù)期如何安全用藥很大啟發(fā)。圍術(shù)期新發(fā)房顫多為良性，處理目標(biāo)為控制心室率，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者多于術(shù)后24 h自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)。對(duì)癥狀明顯或心室率很難控制者需復(fù)律，術(shù)后發(fā)生的房顫若持續(xù)時(shí)間持續(xù)48 h以上，最好用肝素類或華法林抗凝治療[9]。

2.7創(chuàng)傷檢查 抗栓治療的同時(shí)創(chuàng)傷性檢查是否安全，尚缺乏大樣本分析。日本學(xué)者報(bào)道因血栓栓塞高危狀態(tài)接受抗血栓制劑患者，十二指腸內(nèi)鏡或結(jié)腸鏡穿刺活檢，在2周內(nèi)無任何出血癥狀，認(rèn)為可不停藥檢查[27]。

3 抗栓治療的安全性及對(duì)策

3.1安全監(jiān)測(cè) 對(duì)于接受任何NOAC治療的患者，推薦進(jìn)行腎功能基線和常規(guī)的一年一次評(píng)估,中度腎功能不全(肌酐清除率為30～49 mL/min)的患者，其頻率應(yīng)增加為每年2～3次，不推薦NOAC(達(dá)比加群，利伐沙班，阿哌沙班)用于重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)的患者[28]。對(duì)于華法林，INR監(jiān)測(cè)頻率受患者健康狀況，用藥依從性，聯(lián)合用藥情況，飲食結(jié)構(gòu)變化，華法林劑量調(diào)整等因素的影響，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在美國(guó)通常1個(gè)月1次，英國(guó)可延長(zhǎng)至3個(gè)月。ACCP9[3]建議INR長(zhǎng)期穩(wěn)定者，監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔可延長(zhǎng)至3個(gè)月。

3.2INR過高處理 有研究表明[9]，INR為4.5～9而無出血表現(xiàn)時(shí)，給予維生素K后可迅速降至正常范圍；INR>9但無出血者，停用華法林的同時(shí)給予維生素K 2.5～5 mg；INR為4.5～10且無出血時(shí)，僅需停用華法林，無需常規(guī)應(yīng)用維生素K；INR≥10無出血時(shí)停用華法林的同時(shí)應(yīng)用維生素K，如服用華法林時(shí)發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)給凝血酶復(fù)合物，同時(shí)給予維生素K 10 mg緩慢靜脈滴注，并補(bǔ)充凝血因子。

4 結(jié) 語(yǔ)

房顫具有很高的致殘率和致死率，血栓栓塞是主要原因。口服抗栓藥物是目前最有效地防止房顫相關(guān)性血栓栓塞的辦法，由于服用華法林需要頻繁監(jiān)測(cè)INR,患者依從性差，使用嚴(yán)重不足，新型抗凝藥即使在國(guó)內(nèi)上市也可能因價(jià)格昂貴不能為絕大多數(shù)房顫患者接受，正確評(píng)估患者危險(xiǎn)分層，在抗凝和出血風(fēng)險(xiǎn)之間找到平衡，給予相關(guān)合理藥物選擇，勢(shì)在必行。臨床也需要有更多有效藥物及治療方法引領(lǐng)房顫腦卒中預(yù)防新時(shí)代的到來。

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