妊娠期乳腺癌的診治進(jìn)展

關(guān) 燕(綜述)，歐江華(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，烏魯木齊 830011)

妊娠期乳腺癌 (pregnancy and lactation-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠時(shí)或產(chǎn)后哺乳期內(nèi)確診的原發(fā)性乳腺腫瘤。PABC是一種較為罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型的乳腺惡性腫瘤，其是僅次于宮頸癌的最常見(jiàn)的妊娠哺乳期合并的惡性腫瘤之一[1]。Rovera等[2]報(bào)道，每10萬(wàn)例分娩的婦女中就有10～40例發(fā)生乳腺癌，大約占所有妊娠者的3/10000。隨著乳腺癌發(fā)病率的升高以及現(xiàn)代女性生育年齡的延遲，PABC的發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，PABC的發(fā)病率為0.76%～3.80%，平均年齡約為33歲[2-3]。由于PABC在臨床中較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道或回顧性研究，缺少前瞻性研究來(lái)指導(dǎo)臨床診療，故目前其在診斷和治療方面還存在很多爭(zhēng)議?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析PABC的臨床表現(xiàn)、診斷、治療以及預(yù)后。

1 臨床表現(xiàn)

PABC的臨床表現(xiàn)與一般乳腺癌患者相同，主要是乳腺的無(wú)痛性腫塊或腺體的局限性增厚，偶可表現(xiàn)為乳頭血性溢液，晚期可能會(huì)出現(xiàn)乳頭凹陷、皮膚破潰等癥狀。據(jù)Buré等[3]報(bào)道，PABC被延誤診斷的時(shí)間可達(dá)7個(gè)月。因診斷延誤，大多數(shù)PABC患者的病期偏晚，預(yù)后較差。造成這種現(xiàn)象的主要原因是妊娠哺乳期間雌、孕激素、催乳素及胎盤(pán)激素水平顯著升高，乳腺脹硬呈生理性增大，觸診時(shí)較小的腫塊較難區(qū)分是生理性還是病理性，而且妊娠哺乳期女性一般就診于婦產(chǎn)科，婦產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)乳腺腫塊的接觸較少，容易忽視疾病的嚴(yán)重性[4]；再者乳房的毛細(xì)血管擴(kuò)張充血及嬰兒的反復(fù)吸吮可加快腫瘤的擴(kuò)散，使腫瘤體積增大或出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也是就診時(shí)病期較晚的原因。有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，PABC在妊娠早期確診的約為21.6%，妊娠中期約為43.3%，妊娠晚期約為35.1%[5]。妊娠早期乳房檢查非常重要，不能因?yàn)榛颊咛幱谌焉锲诙鲆暼榉繖z查，若觸診發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊或者乳頭血性溢液需要盡快行相關(guān)專(zhuān)科檢查。

2 檢 查

2.1超聲檢查 超聲檢查具有簡(jiǎn)單、安全、有效、可重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，是乳腺癌常用的檢查方法。高頻彩色多普勒超聲對(duì)腫塊的囊實(shí)性、有無(wú)包膜及血流情況等有較好的判斷力。在妊娠期間，乳房觸診及鉬靶檢查的敏感性較低，超聲檢查無(wú)輻射、方便，對(duì)乳腺癌有較高的敏感性，并可以準(zhǔn)確判斷腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[6]。玄英華等[7]報(bào)道，妊娠期乳腺病灶可表現(xiàn)出明顯的邊界欠清晰的不規(guī)則低回聲惡性征象，有助于早期診斷PABC，其診斷的準(zhǔn)確率較高。準(zhǔn)確率的高低也依賴(lài)于超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。超聲檢查可幫助臨床醫(yī)師判斷患者的術(shù)前分期，可作為妊娠期婦女初診階段的首選檢查。

2.2乳腺鉬靶攝片 乳腺鉬靶攝片對(duì)于乳腺癌來(lái)說(shuō)是一種非常重要的檢查方法。妊娠期乳腺血管及腺體增生明顯，使腺體密度增高，鉬靶X線(xiàn)不易穿透腺體。有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，鉬靶對(duì)于妊娠期乳腺惡性腫瘤的靈敏度<70%[8]。在有明顯腫塊的PABC患者中，因增殖腺體的高密度影使乳腺癌的一些征象難以分辨。同時(shí)X線(xiàn)對(duì)妊娠早期胎兒發(fā)育存在潛在危險(xiǎn)，因而一般不作為首選的檢查方法。鉬靶X線(xiàn)易于發(fā)現(xiàn)腺體中的微鈣化和密度不均，可在高度懷疑惡性腫瘤時(shí)選用[9]，常規(guī)篩查不推薦鉬靶檢查。

2.3磁共振成像 磁共振成像因其良好的軟組織分辨率以及無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛的運(yùn)用于臨床診斷中。對(duì)于非PABC患者，磁共振的靈敏度為85%～100%，特異度也高達(dá)90%[10]，但在PABC中需考慮胎兒因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，造影劑釓可通過(guò)胎盤(pán)屏障對(duì)胎兒造成危害，磁共振的強(qiáng)力磁場(chǎng)、氣穴效應(yīng)以及發(fā)熱可能影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[11]。妊娠前3個(gè)月是胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育期，應(yīng)避免行磁共振檢查。另外,造影劑釓可溶于乳汁中，因此要求患者在檢查后48 h內(nèi)不能哺乳，因此哺乳期患者也不推薦磁共振檢查。

2.4細(xì)針穿刺、空心針活檢、手術(shù)活檢 細(xì)針穿刺是常用的診斷乳腺癌的方法，但其只能做細(xì)胞學(xué)診斷，而不能做出組織學(xué)診斷。細(xì)針穿刺診斷的準(zhǔn)確率為70%～90%[12]，因此在PABC的診斷中并非首選。妊娠哺乳期間，對(duì)乳腺的創(chuàng)傷性操作可能會(huì)引起膿腫或瘺，但文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于空心針穿刺使乳汁瘺發(fā)生的可能性上升的案例很少[13]，因此在超聲引導(dǎo)下空心針穿刺活檢可作為妊娠期間乳腺腫塊的診斷方法。手術(shù)活檢作為穿刺結(jié)果不明情況下的補(bǔ)充，目前尚無(wú)資料表明乳房手術(shù)活檢可增加胎兒先天畸形率及病死率。手術(shù)切除活檢的病理結(jié)果準(zhǔn)確，可幫助醫(yī)師根據(jù)腫塊的大小、病理類(lèi)型選擇治療方案。因此,對(duì)觸診有明顯腫塊且超聲檢查高度懷疑惡性腫瘤的妊娠哺乳期患者行手術(shù)切除活檢是確診的最佳方案[14]。

3 治 療

PABC的治療原則與其他類(lèi)型乳腺癌一樣，可采取手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌、分子靶向治療等。PABC的特殊之處在于必須考慮母親和胎兒的雙重因素。依據(jù)患者確診年齡、疾病分期、孕周、患者及家屬對(duì)治療的要求，具體治療方案應(yīng)權(quán)衡利弊、慎重選擇，將治療帶來(lái)的對(duì)母親及胎兒的潛在危險(xiǎn)降至最低。

3.1妊娠的處理 PABC患者一旦確診首先面臨的是對(duì)妊娠的處理。目前對(duì)是否終止妊娠尚存爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為妊娠刺激腫瘤的生長(zhǎng)，采取治療性的終止妊娠是重要的治療方法。但有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，采取終止妊娠治療的患者與未采取終止妊娠治療的患者的預(yù)后并無(wú)明顯差異，表明終止妊娠并不能改善預(yù)后，不建議常規(guī)行治療性的終止妊娠[15]。有學(xué)者認(rèn)為妊娠的處理因充分考慮患者的意愿、疾病分期以及治療需要，對(duì)于發(fā)生于妊娠早期(妊娠前3個(gè)月)臨床分期為Ⅰ期的乳腺癌患者，手術(shù)治療后不需要術(shù)后放化療，可以繼續(xù)妊娠；對(duì)于妊娠期間，疾病分期已處于Ⅱ期或Ⅲ、Ⅳ期的患者或欲保留乳房的患者，術(shù)后需進(jìn)一步接受放、化療，則應(yīng)考慮終止妊娠[16]。

3.2手術(shù)治療 外科手術(shù)治療是非PABC最主要的治療方式，同時(shí)也是PABC最主要的治療方式。國(guó)外報(bào)道，整個(gè)孕期手術(shù)都可以安全進(jìn)行，但大多數(shù)會(huì)選擇孕12周后進(jìn)行，以減少流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Difronzo等[18]認(rèn)為，對(duì)于Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲ期乳腺癌患者，改良根治術(shù)是最佳選擇，如腫瘤已侵犯胸大肌可考慮根治術(shù)。若選擇保乳手術(shù)，因術(shù)后放療會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，故適用于妊娠末3個(gè)月的患者[19]。放療應(yīng)選擇在分娩后進(jìn)行，以保證胎兒的安全?？紤]到放射性核素對(duì)胎兒的影響，目前并不推薦行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

3.3化療 許多PABC患者確診時(shí)腫塊已較大或已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者往往處于疾病的進(jìn)展期。一般來(lái)說(shuō)腫瘤直徑>2 cm或區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性的PABC患者均應(yīng)行輔助化療?；仡櫺匝芯勘砻鳎焉镌缙诨熞滓l(fā)自發(fā)性流產(chǎn)或胎兒畸形，應(yīng)禁止妊娠早期化療，而妊娠中晚期化療相對(duì)較安全[20]。文獻(xiàn)報(bào)道的治療乳腺癌的藥物,如蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)也可用于妊娠中晚期患者，孕婦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)新生兒畸形，但對(duì)胎兒帶來(lái)的遲發(fā)性毒性反應(yīng)尚不明確[21-22]。目前可應(yīng)用于PABC的化療方案有FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺)、EC(表柔比星+環(huán)磷酰胺)、FAC(氟尿嘧啶+阿霉素+環(huán)磷酰胺)、AC-T(阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽)。此外，對(duì)于哺乳期患者來(lái)說(shuō)，化療藥物在乳汁中的含量尚不清楚，因此應(yīng)盡量避免哺乳。在臨床工作中須全面評(píng)估化療的必要性，使化療所帶來(lái)的獲益大于其潛在的危險(xiǎn)性，同時(shí)結(jié)合患者及家屬的意愿，全面評(píng)估預(yù)后再?zèng)Q定是否化療。

3.4放射治療 乳腺癌放療的范圍包括乳腺、胸壁以及淋巴結(jié)區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)劑量為50 Gy[9]。PABC患者的放療范圍、劑量與非PABC相同。目前認(rèn)為妊娠期胎兒允許接受的放射劑量的上限為0.05 Gy。輻射會(huì)引起胚胎死亡、胎兒畸形等并發(fā)癥的發(fā)生，由于妊娠后期胎兒會(huì)上升至放射野附近，即使在放療中對(duì)胎兒采取防護(hù)措施，暴露的劑量也會(huì)明顯增加[23]。因此,不建議妊娠期間行放射治療，應(yīng)在產(chǎn)后或終止妊娠后進(jìn)行，且放療開(kāi)始的時(shí)間不遲于術(shù)后3個(gè)月。

3.5內(nèi)分泌治療 PABC內(nèi)分泌治療的決定因素是雌激素受體和(或)孕激素受體陽(yáng)性。對(duì)PABC受體的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體的陰性率較高[24]。他莫昔芬具有潛在致畸性，妊娠期使用會(huì)導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)兩性畸形、頭面部畸形、眼耳脊柱畸形等[25]。目前認(rèn)為PABC患者在妊娠期行內(nèi)分泌治療是絕對(duì)禁止的，尤其是他莫昔芬禁用于妊娠期患者。內(nèi)分泌治療應(yīng)延遲至分娩和化療結(jié)束后使用。如果患者預(yù)后不良因素較多，可考慮卵巢去勢(shì)治療。因絕大部分藥物可進(jìn)入乳汁，若患者產(chǎn)后需內(nèi)分泌治療，治療期間應(yīng)停止哺乳。

3.6分子靶向治療 分子靶向治療主要是用于原癌基因人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性的PABC患者。PABC患者使用曲妥珠單抗(赫賽汀)的臨床研究較少，大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道[26]，因缺乏足夠的臨床證據(jù)，無(wú)法確定在妊娠期使用曲妥珠單抗的安全性。少量的個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗可透過(guò)胎盤(pán)屏障引起羊水過(guò)少，停藥后可自行恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育受影響[27]。但為安全起見(jiàn)，PABC患者暫不行分子靶向治療[28]。

4 預(yù) 后

PABC的預(yù)后與妊娠的關(guān)系不大，而與患者年齡、孕期及疾病分期等有關(guān)。Loibl等[29]報(bào)道，當(dāng)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及其他影響預(yù)后的標(biāo)志物相類(lèi)似時(shí)，PABC與非PABC的預(yù)后無(wú)明顯差異。隨著現(xiàn)在診治技術(shù)的發(fā)展，已出現(xiàn)了基因靶向治療，通過(guò)臨床醫(yī)師的綜合治療，PABC患者的生存期會(huì)進(jìn)一步提高。

5 小 結(jié)

PABC患者的臨床癥狀常被妊娠期乳腺的生理性改變所掩蓋而未引起患者及臨床醫(yī)師的重視，導(dǎo)致確診時(shí)患者的臨床分期較晚。要想改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)生存期就要求乳腺專(zhuān)科醫(yī)師仔細(xì)觸診后選擇適當(dāng)?shù)臋z查方法并密切隨訪觀察以盡早明確診斷，根據(jù)患者的實(shí)際情況行個(gè)體化的綜合治療。對(duì)于PABC還需要更多的臨床資料在診斷、治療和預(yù)后方面進(jìn)行更深入的研究，提高早期診斷率，盡可能地降低綜合治療對(duì)胎兒造成的傷害，同時(shí)提高母親的生存率。

[1] 姜軍,范林軍.妊娠哺乳期乳腺癌的幾個(gè)臨床問(wèn)題[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2008,24(11):813-815.

[2] Rovera F,Frattini F,Coglitore A,etal.Breast cancer in pregnancy[J].Breast J,2010,Suppl 1:S22-S25.

[3] Buré LA,Azoulay L,Benjamin A,etal.pregnancy-associated breast cancer:a review for the obstetrical care provider[J].J Obstet Gynaecol Can,2011,33(4):330-337.

[4] 胡小花.妊娠期哺乳期乳腺癌診治分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(34):186-187.

[5] Aebi S,Loibl S.Breast cancer during Pregnancy:medical therapy andprognosis[J].Recent Results Cancer Res,2008,178:45-55.

[6] Taylor D,Lazberger J,Ives A,etal.Reducing delay in the diagnosis of pregnancy-associated breast cancer:How imaging can help us[J].J Med imaging Radiat Oncol,2011,55(1):33-42.

[7] 玄英華,朱慶莉,姜玉新.妊娠期乳腺癌臨床特點(diǎn)及超聲診斷[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2012,28(3):499-502.

[8] Vinatier E,Merlot B,Poncelet E,etal.Breast cancer during Pregnancy[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009,147(1):9-14.

[9] 石遠(yuǎn),任國(guó)勝.妊娠期乳腺癌[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2004,11(1):32-35.

[10] 沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.乳腺腫瘤學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2005:92-121.

[11] Nicklas AH,Baker ME.Imaging strategies in the pregnant cancer Patient[J].Semin Oncol,2000,27(6):623-632.

[12] 于平生.空心針穿刺活檢對(duì)乳腺腫塊的診斷價(jià)值研究[J].中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健,2013,27(4):55-56.

[13] Collins JC,Liao S,Wile AG.Surgical management of breast masses in pregnant women[J].J Reprod Med,1995,40(11):785-788.

[14] 李藝,張超,趙耘等.妊娠期乳腺癌的診斷與治療[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2006,7(2):107-109.

[15] Psyrri A,Burtness B.Pregnancy-associated breast cancer[J].Cancer J,2005,11(2):83-95.

[16] Pavlidis N,Pentheroudakis G.The pregnant mother with breast cancer:diagnostic and therapeutic management[J].Cancer Treat Rev,2005,31(6):439-447.

[17] Cardonick E,Dougherty R,Grana G,etal.Breast cancer during pregnancy:maternal and fetal outcomes[J].Cancer J,2010,16(1):76-82.

[18] Difronzo LA,O′Connell TX.Breast cancer in pregnancy and lactation[J].Surg Clin North Am,1996,76(2):267-278.

[19] Molckovsky A,Madarnas Y.Breast cancer in Pregnancy:a literature review[J].Breast Cancer Res Treat,2008,108(3):333-338.

[20] Vinatier E,Merlot B,Poncelet E,etal.Breast cancer and pregnancy[J].Gynecol Obstet Fertil,2009,37(6):495-503.

[21] Mir O,Berveiller P,Ropert S,etal.Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy[J].Ann Oncol,2008,19(4):607-613.

[22] Amant F,Deckers S,Van Calsteren K,etal.Breast cancer in pregnancy:recommendations of an international consensus meeting[J].Eur J Cancer,2010,46(18):3158-3168.

[23] Bradley B,Fleck A,Osei EK.Normalized data for the estimation of fetal radiation dose from radiotherapy of the breast[J].Br J Radiol,2006,79(946):818-827.

[24] Sezer H,Yilmaz M,Gurler H,etal.Breast cancer risk factors in Turkey:a hospital-based case-control study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(9):2317-2322.

[25] Bader AA,Schlembach D,Tamussino KF,etal.Anhydramnios Associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy[J].Lancet Oncol,2007,8(1):79-81.

[26] Azim HA Jr,Peccatori FA,Liptrott SJ,etal.Breast cancer and Pregnancy:how safe is trastuzumab?[J].Nat Rev Clin Oncol,2009,6(6):367-370.

[27] Arnim AB,Dietmar S,Karl FT,etal.Anhydramnios associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy[J].Lancet Oncol,2007,8:79-81.

[28] Ring AE,Smith IE,Jones A,etal.Chemotherapy for breast cancer during pregnancy:an 18-year experience from five London teaching hospitals[J].J Clin Oncol,2005,23(18):4192-4197.

[29] Loibl S,von Minckwitz G,Gwyn K,etal.Breast carcinoma during Pregnancy.International recommendations from an expert meeting[J].Cancer,2006,106(2):237-246.