HER-2在胃癌中的研究進展

高福平(綜述)，馮一中(審校)

(1.高淳縣人民醫(yī)院病理科，南京 211300； 2.蘇州大學醫(yī)學部病理學與病理生理學系，江蘇 蘇州 215004)

胃癌是一類常見的消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肺癌、乳腺癌、大腸癌，位列第4[1]。近年來研究表明，胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程復雜，與癌基因激活、抑癌基因失活等因素有關[2]。尋找與胃癌發(fā)生、發(fā)展及預后相關的生物學指標、檢測癌基因及抑癌基因表達產(chǎn)物對胃癌的影響，有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)及診斷，并為胃癌的靶向治療提供方向。原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)是一種磷酸化受體蛋白，其在腫瘤中過度表達，并影響腫瘤細胞的增殖、分化以及浸潤轉移，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

1 HER-2基因概述

1.1HER-2的結構特征 HER-2基因是一種原癌基因，為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族成員之一，屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶，它是一種膜結合蛋白。HER-2定位于人類第17號染色體長臂(17q21)，編碼產(chǎn)物為185×103的跨膜糖蛋白。HER-2第1～653個氨基酸為胞外區(qū)，第654～675個氨基酸為穿膜區(qū)，第676～1255個氨基酸為胞內區(qū)，其蛋白表達產(chǎn)物具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通過細胞間的信號轉導，調節(jié)細胞增殖、分化及生長。

1.2HER-2蛋白配體 EGFR家族含有多種配體：如神經(jīng)生長因子(heregulin，HRG)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、轉化生長因子α(transforming growth factor alpha，TGF-α)等，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)HER-2的特異性配體。

1.3HER-2基因調控 HER-2蛋白與家族其他成員構成異源二聚體，與配體間接連接，通過酪氨酸激酶的激活，使受體C端酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，激發(fā)細胞內的信號級聯(lián)反應，從而促使下游信號分子的激活，誘導細胞發(fā)生轉化。生長因子與HER-2結合形成異源二聚體，通過降低配體解離率來減慢細胞的內化作用，通過抑制二聚體到達細胞表面等途徑來逃避降解及滅活過程。HER-2介導的信號轉導途徑包括Ras/Raf分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途徑、信號轉導及轉錄激活(signal transducers and activators of transcription，STAT)途徑和其他途徑[3]。Ras/MAPK途徑主要參與細胞的有絲分裂，而PI3K/Akt途徑主要影響細胞的存活與凋亡[4]。

HER-2被激活后，可通過多種細胞內分子參與信號的轉導，其主要下游產(chǎn)物包括：PI3K、p21ras、磷脂酶Cγ、小G蛋白、酪氨酸激酶src激酶家族、rasGTP酶激活蛋白和生長因子受體結合蛋白2等。目前研究較明確的胞內信號途徑主要包括：PI3K、MAPK及絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑。HER-2磷酸化以及下游ras蛋白與Akt激活是信號轉導通路的關鍵步驟。正常狀況下，HER-2處于非激活狀態(tài)，參與細胞生長分化的調節(jié)；當各種體內外致癌因子作用于機體后，可導致HER-2基因激活，主要表現(xiàn)為HER-2基因擴增導致HER-2蛋白產(chǎn)物的過度表達。

2 HER-2基因的檢測

目前可采用免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)、熒光原位雜交 (fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)和顯色原位雜交(chromogenic in situ hybridization，CISH)法檢測HER-2。三種方法檢測的側重點不同：IHC法用于檢測HER-2基因蛋白的表達水平，其在乳腺癌HER-2的檢測中應用廣泛，優(yōu)點是操作簡便，但靈敏度及特異度較差，受病理醫(yī)師主觀判斷的影響強；FISH主要用于HER-2基因的擴增，檢測靈敏度高、特異度強，是 HER-2檢測的金標準，但其成本高、操作復雜，不易在中小醫(yī)院推廣；CISH也是檢測HER-2基因擴增水平的方法，其操作較FISH簡便，費用低，且檢測結果與FISH符合率高。多種因素可導致檢測結果偏差，為使HER-2檢測的操作程序及對結果判讀的標準化，提高HER-2檢測的可重復性以及準確性，我國知名病理學家根據(jù)國內外學術界最新的研究數(shù)據(jù)，經(jīng)討論后達成共識，并制訂了HER-2檢測指南[5]。

3 HER-2與胃癌的關系

3.1HER-2突變與胃癌 多年來，針對胃癌的外科治療及放化療已經(jīng)取得了一定的進展，但關于胃癌靶向治療的進展緩慢。HER-2通過多種途徑抑制腫瘤增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。HER-2的突變可激活HER-2基因，使多種細胞發(fā)生惡性轉化或增加其惡性程度。HER-2的突變多發(fā)生在外顯子20，Wang等[6]認為，HER-2的突變體包含1個G776插入到外顯子20，突變體HER-2比野生型 HER-2能更有效地激活信號轉導、磷酸化EGFR、誘導腫瘤的形成和擴散。據(jù)報道，10%～34%的侵襲性乳腺癌中存在HER-2蛋白的過表達和(或)HER-2基因的過度擴增，且HER-2蛋白的過表達與乳腺癌患者的不良預后有關[7]。此外，HER-2蛋白的過表達可能是導致化療和內分泌治療乳腺癌不敏感的潛在因素。

3.2HER-2在胃癌中的表達 一般情況下，HER-2只在胎兒時期存在表達，成年后只在少數(shù)組織呈低水平表達，在腫瘤組織中則過度表達。HER-2除了在乳腺癌中存在過表達外，研究人員在食管癌、胃癌、結直腸癌、肺腺癌等多種癌組織中發(fā)現(xiàn)HER-2的過表達[8-11]。

HER-2在胃癌中表達的水平存在一定的差異，Takehana等[12]對352例胃癌組織進行IHC研究發(fā)現(xiàn)，6.8%的胃癌組織存在HER-2過表達。Aoyagi等[13]對50例胃癌組織進行研究發(fā)現(xiàn)，HER-2過表達率為34.0%。Hofmann等[14]通過對16組3264例樣本進行分析得出，IHC法檢測HER-2的平均表達率為17.6%。影響試驗結果的因素很多，表達的差異性可能與樣本量的大小、檢測方法及評分標準等有關。

3.3HER-2與胃癌患者臨床病理及預后的關系 關于HER-2基因與胃癌關系的研究結論不一。國外有學者認為HER-2基因的過表達與胃癌組織的分化程度顯著相關，而與腫瘤大小、腫瘤淋巴結轉移(tumour node metastases，TNM)分期及預后無明顯關聯(lián)[15]。還有學者認為，該基因的過度表達與胃癌患者預后良好相關[16]。體內、外研究提示，HER-2癌基因是腫瘤轉移驅動性因子，即HER-2過度表達與惡性腫瘤的侵襲、轉移能力增強有關，患者預后較差[17]。Ougolkov等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌肝轉移患者HER-2高表達比無肝轉移者更常見，提示HER-2的激活可能參與了肝轉移的過程，HER-2高表達的胃癌患者可能更容易發(fā)生肝轉移。

3.4抗HER-2抗體在胃癌治療中的應用 靶向HER-2藥物主要分為兩類，即單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。曲妥珠單抗是特異性靶向HER-2蛋白的單克隆抗體，它通過直接結合HER-2蛋白的胞外域而抑制HER-2蛋白誘發(fā)的各種生物學活性。Smith等[19]和Slamon等[20]報道，曲妥珠單抗可以同時改善原發(fā)性和轉移性HER-2陽性表達的乳腺癌患者的生存率。目前，曲妥珠單抗在胃癌中的研究已經(jīng)取得較大進展，并已經(jīng)準備應用于臨床。Bang等[21]研究證實，胃癌患者HER-2的表達是曲妥珠單抗有效的最重要的預測因子，提示檢測預測因子在胃癌個體化治療中有重要作用。體外實驗及臨床實驗均證實HER-2高表達的胃癌患者可受益于曲妥珠單抗的治療。

曲妥珠單抗的抗癌機制可能與下列因素有關：①通過阻斷細胞的信號通路，下調HER-2蛋白水平，直接抑制細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡；②通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒反應來間接抑制腫瘤增殖。Wainberg等[22]研究提示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合應用有助于治療HER-2陽性的進展期胃癌。臨床試驗通過大樣本研究證實，應用赫塞汀治療HER-2陽性的胃癌患者可顯著延長患者生存時間[21]。

4 展 望

HER-2與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關系密切，并有可能成為胃癌預后不良的一個標志物。胃癌患者中存在HER-2基因的高表達，并有可能成為曲妥珠單抗及吉非替尼的治療選擇對象。HER-2蛋白的表達有助于臨床醫(yī)師判斷患者預后，并為Avastin、Herceptin等分子靶向治療藥物在胃癌的應用提供理論依據(jù)。對HER-2基因的檢測有望在全國推廣，使更多的晚期胃癌患者受益于靶向治療。

[1] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.GLOBOCAN 2008,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC Cancer Base No.10[EB/OL].http://globocan.iarc.fr,2010．

[2] Tahara E.Genetic pathways of two types of gastric cancer[J].IARC Sci Publ,2004,(57):327-349.

[3] Ono M,Kuwano M.Molecular mechanisms of epidermal growth factor receptor (EGFR) activation and response to gefitinib and other EGFR-targeting drugs[J].Clin Cancer Res,2006,12(24):7242-7251.

[4] 王珊珊,梅金紅.Her2與腫瘤浸潤轉移[J].生命的化學,2008,28(5):566-568.

[5] 乳腺癌HER2檢測指南編寫組.乳腺癌HER2檢測指南[J].中華病理學雜志,2006,35(10):631-633.

[6] Wang SE,Narasanna A,Perez-Torres M,etal.HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J].Cancer Cell,2006,10(1):25-38.

[7] Spector NL,Blackwell KL.Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(34):5838-5847.

[8] 吳健誼,石宏順,吳智勇,等.Her2表達與食管癌患者生存期的關系[J].癌變·畸變·突變,2010,22(2):86-90.

[9] 陳娟,李東石,余英豪,等.HER-2蛋白在胃癌中的表達及其臨床意義[J],世界華人消化雜志,2010,18(13):1375-1379.

[10] 張凱,王中義,David Zhang Fei Ye,等.Her2在結直腸癌中的表達及意義[J].中國老年學雜志,2010,30(10):1407-1409.

[11] Buttitta F,Barassi F,Fresu G,etal.Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients:mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features[J].Int J Cancer,2006,119(11):2586-2591.

[12] Takehana T,Kunitomo K,Kono K,etal.Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma:a comparative study of immunohistochemistry,fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay[J].Int J Cancer,2002,98(6):833-837.

[13] Aoyagi K,Kohfuji K,Yano S,etal.Evaluation of the epidermal growth factor receptor(EGFR) and c-erbB-2 in superspreading-type and penetrating-type gastric carcinoma[J].Kurume Med J,2001,48(3):197-200.

[14] Hofmann M,Stoss O,Shi D,etal.Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer:results from a validation study[J].Histopathology,2008,52(7):797-805.

[15] Lee KE,Lee HJ,Kim YH,etal.Prognostic significance of p53,nm23,PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2003,33(4):173-179.

[16] Jain S,Filipe MI,Gullick WJ,etal.C-erbB-2 proto-oncogene expression and its re1ationship to survival in gastric carcinoma:an immunohistochemical study on archival materia1[J].Int J Cancer,1991,48(5):668-671.

[17] Mittendorf EA,Clifton GT,Holmes JP,etal.Clinical trial results of the HER-2/neu (E75) vaccine to prevent breast cancer recurrence in high-risk patients[J].Cancer,2012,118(10):2594-2602.

[18] Ougolkov A,Yamashita K,Bilim V,etal.Abnormal expression of E-cadherin,beta-catenin,and c-erbB-2 in advanced gastric cancer:its association with liver metastasis[J].Int J Colorectal Dis,2003,18(2):160-166.

[19] Smith I,Procter M,Gellber RD,etal.2-year follow-up trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:a randomized controlled trial[J].Lancet,2007,369(9555):29-36.

[20] Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,etal.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metasistatic breast cancer that overexpress HER2[J].N Engl J Med,2001,344(11):783-792.

[21] Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,etal.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[22] Wainberg ZA,Anghel A,Desai AJ,etal.Lapatinib,a dual EGFR and HER2 kinase inhibitor,selectively inhibits HER2-amplified human gastric cancer cells and is synergistic with trastuzumab in vitro and in vivo[J].Clin Cancer Res,2010,16(5):1509-1519.