血清免疫相關(guān)性炎性因子在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)的研究進(jìn)展

成 臣(綜述)，萬貴平(審校)

(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科,南京 210028)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是有生長功能的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外部位的疾病，常導(dǎo)致不孕與疼痛[1]。盡管它是一個婦科良性疾病，卻有著類似惡性腫瘤的生物性行為和轉(zhuǎn)移特性[2-3]，在育齡期婦女中發(fā)病率高達(dá)15%，臨床以痛經(jīng)、性交痛、盆腔包塊、不孕為主要表現(xiàn)[4]，嚴(yán)重影響了女性的生活質(zhì)量。如今尚沒有能夠準(zhǔn)確診斷和監(jiān)測該病的方法，因此尋找診治EMS的侵入性較小、容易接受的標(biāo)志物已經(jīng)成為現(xiàn)代研究的熱點[5]。

EMS是多因素作用的復(fù)雜過程，包括異位內(nèi)膜的附著、入侵、雌激素依賴性的增殖[6]、血管生成[7]及炎性反應(yīng)[8]等。近年來的大量研究又進(jìn)一步表明，EMS患者體內(nèi)存在局部及全身的細(xì)胞和體液免疫功能異常[9]。已有研究證實了逆流經(jīng)血中子宮內(nèi)膜的成功異位種植可能與機(jī)體免疫功能的紊亂和多種細(xì)胞因子分泌失調(diào)有關(guān)[10]，而血清內(nèi)免疫細(xì)胞和異位內(nèi)膜細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)細(xì)胞間信息傳遞的重要媒介[11]。另有研究證實多種免疫細(xì)胞分泌的炎性因子，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等表達(dá)和活性增加可促使子宮內(nèi)膜與腹膜粘連、血管生成，導(dǎo)致EMS的發(fā)生。因此，血清中多種免疫相關(guān)性炎性因子可能參與了子宮內(nèi)膜的種植和EMS的發(fā)生、發(fā)展過程，并對EMS的診斷和了解疾病病變程度有重要意義[12]。

1 CRP

CRP是一種急性時相蛋白和炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，已作為EMS診治的一個潛在的非侵入性的生物標(biāo)志物。它源于患有EMS的女性體內(nèi)一些促炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF的水平上調(diào)刺激機(jī)體產(chǎn)生的[13]。CRP參與機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)，結(jié)合相當(dāng)于抗原入侵的異位內(nèi)膜細(xì)胞表面的多糖物質(zhì)，激活補體系統(tǒng)和中性粒單核吞噬細(xì)胞，使其產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6等，從而引發(fā)對入侵細(xì)胞的免疫調(diào)理作用及吞噬作用，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，同時激活的免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子(如IL-4b)等又能加速CRP的合成。作為臨床最有力的炎癥標(biāo)志物之一，EMS患者血清CRP水平顯著升高，可用于Ⅲ～Ⅳ期除腹腔鏡診斷外的輔助診斷方法。近年來，對超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)的研究已成為EMS免疫性炎性反應(yīng)的熱點，越來越多的研究證明hsCRP的檢測對于揭示EMS女性中的低亞臨床炎癥患者更優(yōu)于經(jīng)典的CRP測定檢測[14]，hsCRP水平比CRP水平與疾病活動和發(fā)展有著更密切的關(guān)系[15-16]，故測定分泌期血清CRP水平，甚至進(jìn)一步檢測hsCRP的水平，是EMS診斷和鑒別診斷的重要方法，尤其是對于中度EMS患者[17]，不僅用于疾病的診斷，還可用于病情的進(jìn)展以及治療前后療效監(jiān)測的指標(biāo)。

2 IL

IL是活化的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)物，參與免疫細(xì)胞合成以及全身多種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和惡性腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展[18]。許多研究表明，EMS的發(fā)病是受炎性介質(zhì)和免疫細(xì)胞控制的，尤其是IL的產(chǎn)生和作用的發(fā)揮[19]。EMS患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量增多，血清IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等Th2類細(xì)胞因子水平明顯增加，而IL-13、IL-17水平降低。臨床上IL既可用于EMS患者治療前后治療效果的評估，也可作為判斷EMS早期復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。

2.1IL-2 IL-2由T細(xì)胞或T細(xì)胞系產(chǎn)生，主要為Th1，可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞和由淋巴激活的殺傷細(xì)胞等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，對機(jī)體IL-2水平的檢測是評估機(jī)體免疫活化狀態(tài)的一個指標(biāo)。血清中IL-2水平的降低，導(dǎo)致Th1功能降低，其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能降低，從而使異位灶在體內(nèi)無法清除，檢測其水平有助于指導(dǎo)臨床治療和評價復(fù)發(fā)。

2.2IL-6 IL-6由多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞樣組織細(xì)胞合成和分泌，主要為Th2和單核/巨噬細(xì)胞，參與機(jī)體急性炎性反應(yīng)。在免疫和內(nèi)分泌中，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖分化并分泌免疫球蛋白，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體、誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，影響正常免疫生殖功能；還可作為炎癥刺激因子使局部形成非細(xì)菌性炎癥，加速異位內(nèi)膜細(xì)胞的吸附、粘連和內(nèi)膜中細(xì)胞外基質(zhì)的破壞并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)參與血管形成，從而參與異位內(nèi)膜種植、黏附生長及維持過程?，F(xiàn)階段研究表明，IL-1可明顯促進(jìn)IL-6的分泌，特別是異位內(nèi)膜中的IL-6分泌明顯增加，而在局部和全身發(fā)揮抗感染作用，其高表達(dá)會加重輸卵管損傷和盆腔局部粘連，并刺激成纖維細(xì)胞增殖，造成輸卵管狹窄阻塞最終導(dǎo)致不孕[20]。EMS患者血清IL-6在早中期明顯升高，可作為早期標(biāo)志物，其對EMS診斷的敏感性和特異性都很高，且與病變程度呈正相關(guān)。隨著腹腔鏡手術(shù)后異位病灶的清除而明顯下降，故也可作為EMS的一種監(jiān)測、隨訪、治療效果評價的有效指標(biāo)。

2.3IL-8 IL-8是由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，具有激活、誘導(dǎo)T、B細(xì)胞分化，增強單核細(xì)胞、NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞，趨化、激活中性粒細(xì)胞的作用，參與了機(jī)體的免疫反應(yīng)過程，還促進(jìn)中性粒細(xì)胞和溶酶體活性及吞噬功能，是機(jī)體炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，在宿主抵御組織損傷過程中起重要作用。IL-8作為一種潛在的自分泌因素能促進(jìn)異位內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞生長和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，提高子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附力，從而導(dǎo)致盆腔粘連、纖維化，引起發(fā)病。已有很多研究表明，EMS患者血清中IL-8水平顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[21-22]。IL-8還可使異位病灶基底部的毛細(xì)血管數(shù)量和面積顯著增加，總之，其在EMS發(fā)生、發(fā)展中主要參與免疫性炎性反應(yīng)及促進(jìn)血管生成的作用。活性病灶的評分越高，IL-8水平也越高，其血管生成也越活躍。IL-8與趨化因子受體1結(jié)合后還能改變殺傷性T淋巴細(xì)胞表面Fas/FasL系統(tǒng)的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致腹腔內(nèi)NK細(xì)胞及殺傷性T細(xì)胞活性下降，從而促進(jìn)腹腔對異位灶的免疫耐受，延長異位灶的生存時間，有助于種植的異位灶逃避機(jī)體的漿膜免疫監(jiān)視。故檢測血清IL-8的水平，可作為EMS早期診斷和指導(dǎo)治療療效評估的重要指標(biāo)。

2.4IL-12 IL-12為NK細(xì)胞刺激因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可激活NK和T細(xì)胞，促進(jìn)其向Th1分化，增強抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及NK細(xì)胞毒作用。EMS患者Ⅲ～Ⅳ期血清中IL-12水平均低于正常水平，且顯著低于Ⅰ～Ⅱ期，故由IL-12介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化減少，從而減少了主要由NK細(xì)胞介導(dǎo)的外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，機(jī)體的免疫功能下降，免疫細(xì)胞對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的識別與溶解作用的缺陷將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的異位增殖和疾病的發(fā)生、發(fā)展[23]。EMS患者體內(nèi)IL-12水平降低，且其水平與病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，不僅可作為疾病的診斷和病情進(jìn)展的有效指標(biāo)，在免疫治療方面也有重要的參考意義。

3 干擾素

干擾素是效應(yīng)T細(xì)胞中的Th1和NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能夠反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的變化，對血清中其水平的檢測是評估機(jī)體免疫活化狀態(tài)的敏感指標(biāo)，目前研究較多的干擾素γ，由T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，對胚胎可產(chǎn)生較強的毒性。干擾素可上調(diào)異位內(nèi)膜細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)，使異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡水平顯著低于正常水平，從而導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞逃避免疫攻擊，形成異位病灶。研究報道，EMS患者血清和腹腔液中干擾素γ水平降低，與病變程度相關(guān)，治療后升高顯著，故檢測INF-γ的水平可作為診斷EMS臨床期別和指導(dǎo)免疫治療的參考指標(biāo)[24]。

4 TNF-α

TNF是由巨噬細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等分泌的，具有廣泛生物學(xué)作用，參與免疫應(yīng)答和多種生理病理過程，包括抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、免疫介導(dǎo)、細(xì)胞毒性、細(xì)胞調(diào)節(jié)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其與EMS的發(fā)生關(guān)系密切，機(jī)體發(fā)生子宮內(nèi)膜異位后，異位內(nèi)膜作為抗原刺激患者的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，顯著增加腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量活化程度以及外周血淋巴細(xì)胞的活性，TNF-α在低劑量時主要表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)，濃度高時引起病理損傷，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子單核細(xì)胞趨化蛋白1、IL-6、IL-8的釋放，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤、新生血管生成等，從而形成異位病灶[25]。研究證實，EMS患者血清TNF-α水平升高，且隨病情加重而顯著升高，可能系腹腔液內(nèi)存在的大量TNF-α入血所致，也可能與EMS患者外周血單核細(xì)胞活性增強，免疫防御功能被破壞，導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂有關(guān)[26]。血清TNF-α的水平有可能成為EMS患者免疫治療和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。

5 轉(zhuǎn)化生長因子

轉(zhuǎn)化生長因子是另一種具有廣泛生物學(xué)作用的多功能活性肽，在胚胎生長、腫瘤增殖、傷口愈合、炎性反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中均具有十分重要的作用。EMS患者血清轉(zhuǎn)化生長因子水平高于正常,且隨病情加重明顯增高。轉(zhuǎn)化生長因子β作為一種免疫性的調(diào)節(jié)因子,其基因是EMS的控制基因[27]，能夠抑制免疫活性細(xì)胞增殖，抑制淋巴細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視[28]，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長及IL-6的產(chǎn)生，使細(xì)胞外基質(zhì)，如纖維粘連蛋白、膠原蛋白的表達(dá)升高并抑制其降解，引起盆腔纖維化和粘連，導(dǎo)致EMS發(fā)病[29]。轉(zhuǎn)化生長因子β對單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有一定的趨化作用，且又能活化血管生長因子，使異位病灶周圍微血管生成增多，從而加重異位子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖和浸潤。臨床上，其可能作為免疫調(diào)節(jié)因子而用于檢測EMS發(fā)病程度以及指導(dǎo)治療。

6 其 他

其他免疫相關(guān)性細(xì)胞因子，如巨噬細(xì)胞移動抑制因子、單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、表皮生長因子、成纖維生長因子、胰島素樣生長因子、細(xì)胞黏附分子、肝細(xì)胞生長因子等均在EMS患者體內(nèi)有一定程度的變化，表現(xiàn)出一定程度的升高或降低，參與了EMS的發(fā)生、發(fā)展過程，并與機(jī)體的免疫功能和調(diào)節(jié)密切相關(guān)。目前，臨床上已經(jīng)用體液中的某些生化分子作為EMS的診斷、監(jiān)測以及藥物療效評價的輔助診斷手段。但由于這些分子的特異性和敏感性不高且存在假陽性、假陰性,臨床應(yīng)用還受到一定的限制。

7 結(jié) 語

EMS是機(jī)體免疫功能紊亂、細(xì)胞因子分泌失調(diào)的一種免疫性疾病，免疫因素在其發(fā)生、發(fā)展中的重要作用已得到很多學(xué)者的證實。研究免疫因素與疾病的關(guān)系已然成為了當(dāng)今的熱點。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中分子生物學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，希望能從免疫學(xué)以及免疫相關(guān)因子的角度，對EMS患者的治療效果、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、早期復(fù)發(fā)等進(jìn)行有效的評估并指導(dǎo)臨床，為開辟新的治療理念和方法提供良好的理論基礎(chǔ)。

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