慢性B淋巴細(xì)胞增殖病的細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)展

李 丹(綜述)，王曉敏(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，烏魯木齊 830054； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液科，烏魯木齊 830001)

1 CLL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

CLL是一種以克隆性小淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織中大量蓄積為特征的慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。近年來(lái)CLL的細(xì)胞遺傳學(xué)研究是熱點(diǎn)，現(xiàn)可通過其遺傳學(xué)改變?cè)谝欢ǔ潭壬项A(yù)測(cè)不同個(gè)體患者的預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療。

1.113q14缺失 13q14缺失是CLL中最常見的染色體異常，可見于大多數(shù)的慢性淋巴細(xì)胞白血病病例。新近研究表明，13q14雜合子的缺失是一個(gè)早期事件，然而13q14的1區(qū)2帶缺失往往發(fā)生在晚期[1-2]。另一項(xiàng)研究通過單核苷酸多態(tài)性序列分析13q14缺失的結(jié)構(gòu)可提示缺失的范圍決定了疾病的特征[3-4]。

1.2第12號(hào)染色體三體 第12號(hào)染色體三體(+12)是慢性淋巴細(xì)胞白血病中最頻繁的染色體畸變。常與不典型CLL細(xì)胞形態(tài)和免疫表型有關(guān)，在不典型CLL中，+12的發(fā)生率顯著高于典型CLL，常在疾病的進(jìn)展期或晚期以及發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化的患者中檢出[5]。

1.311q23缺失 近20%有慢性淋巴細(xì)胞白血病治療適應(yīng)證的患者都存在11q缺失，該區(qū)域潛在的抑癌基因包括共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型腫瘤抑制基因同類物[6]。攜有11q缺失的患者疾病進(jìn)展迅速，擁有較短的生存期和密集的淋巴結(jié)浸潤(rùn)[6-8]。

1.417p13缺失 del(17p13)是所有可觀察到的B-CLL遺傳學(xué)異常中唯一能找到控制基因的異常，抑癌基因p53位于17p13.1。具有p53突變的CLL患者疾病常常處于疾病進(jìn)展期，白血病細(xì)胞增殖率高，對(duì)一線治療有抵抗，生存期短。約50%Richter轉(zhuǎn)化或B幼淋細(xì)胞白血病的患者腫瘤細(xì)胞均有p53突變[5]。

1.5常見易位 CLL與其他類型白血病或B細(xì)胞淋巴瘤相比，后者多有特定和常見的染色體易位來(lái)解除對(duì)已知致癌基因的控制，如FL的Bcl-2，伯基特淋巴瘤的myc和MCL的細(xì)胞周期蛋白D1,平衡易位在CLL中很少見[5]。最常見的染色體易位是t(14;18)(q32;q21)和t(14;19)(q32;q13)。牽涉14q32易位的預(yù)后影響目前尚不明確，但是有研究提出t(14;19)(q32;q13)陽(yáng)性的B細(xì)胞惡性腫瘤相當(dāng)于非典型CLL中一組侵襲性強(qiáng)的亞組[9-10]。

2 HCL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

HCL是一種罕見的慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，表現(xiàn)為B細(xì)胞有顯著地胞質(zhì)突起，以獨(dú)特的方式浸潤(rùn)骨髓和脾臟。由于該病罕見較難獲得骨髓樣本和毛細(xì)胞對(duì)通用的促細(xì)胞分裂劑低反應(yīng)性，僅有數(shù)個(gè)細(xì)胞遺傳學(xué)異常被報(bào)道，但是沒有一個(gè)可以始終呈現(xiàn)，如第5、14號(hào)染色體異常[11-13]。

3 MZL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

MZL根據(jù)發(fā)生部位的不同劃分為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)及淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(nodol marginal zone lymphoma，NMZL)。

該發(fā)動(dòng)機(jī)產(chǎn)品具有四大優(yōu)勢(shì)：一是動(dòng)力強(qiáng)勁，不受卡諾循環(huán)限制，效率高，可達(dá)50%以上；以氫氣為能量，其具有高質(zhì)量能量密度特點(diǎn)；二是環(huán)境友好，副產(chǎn)物為水，無(wú)任何污染，綠色環(huán)保，燃料來(lái)源廣，且可再生；三是性能優(yōu)越，動(dòng)態(tài)響應(yīng)快，寬環(huán)境適應(yīng)性，啟動(dòng)速度快，維護(hù)方便；四是安全可靠，抗震性能好，防護(hù)等級(jí)高，穩(wěn)定性強(qiáng)。

3.1MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤是MZL中最常見的類型，在MZL中占50%～70%。MALT型淋巴瘤分子遺傳性異常有多種，其中最重要的是特異性的染色體易位。

3.1.1t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)是最常見的特異性染色體易位，在與MALT淋巴瘤關(guān)系密切的淋巴結(jié)及脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤及其他非霍奇金淋巴瘤中均未檢出[14-15]。t(11;18)(q21;q21)是一種平衡互逆染色體易位，只有在第11號(hào)衍生染色體上的API2-MALT1融合轉(zhuǎn)錄本有表達(dá)才被認(rèn)為在MALT淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。

3.1.2t(1;14)(p22;q32)t(1;14)也僅發(fā)現(xiàn)在MALT淋巴瘤，不像t(11;18)，t(1;14)常伴有第3號(hào)、12號(hào)及18號(hào)染色體3體。t(1;14)將Bcl-10基因置于IgH基因增強(qiáng)子的下游，因而致使Bcl-10蛋白過度表達(dá)。Ye等[16]發(fā)現(xiàn)，Bcl-10可能對(duì)某些類型淋巴瘤的發(fā)生有一定的作用。

3.1.3t(14;18)(q32;q21)t(14;18)存在的臨床意義目前尚不清楚，但18q21常伴有其他遺傳學(xué)異常的存在，如第3號(hào)染色體3體等[17]。t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)三種染色體易位均通過持續(xù)激活核因子κB分子通路驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞并無(wú)限增殖，最終導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生[18]。且均可作為MALT淋巴瘤的特異性分子標(biāo)志物用于鑒別診斷。

3.1.4t(3;14)(p14.1;q32) Steubel等[19]發(fā)現(xiàn)了t(3;14)(p14.1;q32)染色體易位，這一染色體易位將第3號(hào)染色體上的FOXP1(forkhead box prote1)基因易位到了第14號(hào)染色體上的IgH基因的下游，導(dǎo)致FOXP1的過度表達(dá)。t(3;14)在MALT淋巴瘤發(fā)生中的確切意義仍在研究中。

3.2SMZL淋巴瘤 SMZL淋巴瘤來(lái)源于脾臟白髓淋巴濾泡邊緣區(qū)，占MZL的20%，目前尚未發(fā)現(xiàn)SMZL淋巴瘤所特有的遺傳學(xué)異常。一項(xiàng)多參數(shù)研究[20]指出，del(7)(q31)是SMZL淋巴瘤的一個(gè)重要的細(xì)胞遺傳學(xué)特征。但并非完全為SMZL淋巴瘤所特有，并且這種染色體異常僅出現(xiàn)在很少一部分的病例中，概率為16%～36%[21-23]。在MALT淋巴瘤中出現(xiàn)的第3號(hào)染色體3體等染色體數(shù)目異常的遺傳性改變可在SMZL淋巴瘤中出現(xiàn)[23]。

3.3NMZL淋巴瘤 NMZL淋巴瘤起源于淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞，占MZL的10%，其遺傳學(xué)異常部分與脾邊緣帶淋巴瘤及MALT淋巴瘤一致，如部分或整體3號(hào)染色體三體等，表明三者組織來(lái)源的相似性[14]。

4 FL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

FL起源于濾泡生發(fā)中心的B細(xì)胞，占全部非霍奇金淋巴瘤的30%～35%[24]。幾乎所有的FL均有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，在FL的遺傳學(xué)改變中最常見的是染色體易位。

4.1t(14;18)(q32;q21) 該染色體易位為FL最具特征的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，見于70%～95%的病例。t(14;18)導(dǎo)致Bcl-2癌基因的過表達(dá)[25-26]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)目將FL分為4級(jí)，即1、2、3a和3b。t(14;18)見于1、2級(jí)85%～90%的病例，見于3a級(jí)75%的病例，而在3b級(jí)病例中出現(xiàn)率僅13%[25-26]。雖然t(14;18)沒有預(yù)后的意義，且不能單獨(dú)導(dǎo)致FL的發(fā)生,但它仍然是FL的標(biāo)志和診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[27,42]。

4.2t(2;18)(p12;q21)和t(18;22)(q21;q11) 這兩種染色體易位為t(14;18)變異類型，相較t(14;18)少見，但生物學(xué)功能相似[28]。

4.3常見染色體異常 -1p、-6q、-17p等的缺失和+7、+12q、+18q/dup der18t(14;18)等的擴(kuò)增為FL常見染色體異常。其中，-6q、dup der18t(14;18)及+7/+8等為疾病相對(duì)早期發(fā)生的改變，伴隨著其他染色體異常的發(fā)生，最終才進(jìn)展為腫瘤，成為FL疾病晚期發(fā)生的改變，除此之外，+12、+1q、+X以及-1p等皆為FL晚期發(fā)生的染色體改變，均與預(yù)后相關(guān)[29]。

5 MCL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

MCL以其獨(dú)特的臨床、形態(tài)學(xué)和基因特征區(qū)分于其他類型淋巴瘤。在大部分的病例中，這類淋巴瘤的特點(diǎn)是快速的病程進(jìn)展和不良的預(yù)后[30]。

5.1t(11;14)(q13;32)t(11;14)(q13;32)是MCL顯著的遺傳學(xué)特征，該易位導(dǎo)致了細(xì)胞周期蛋白D1蛋白過量表達(dá)，使其呈現(xiàn)不同的侵襲性臨床過程，生存時(shí)間從少則不足1年到超過10年不等[31-32]。單獨(dú)的t(11;14)或細(xì)胞周期蛋白D1不足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，還需要其他的癌基因參與[33]。

5.2常見的染色體異常 MCL除了t(11;14)，多數(shù)伴有次要的遺傳學(xué)異常[34]。常見的染色體獲得分別是3q、8q、18q和12q；其缺失分別是1p、6q、8p、9p、9q、11q、13q、1p和17p；常見的數(shù)目異常分別是+3、+12、-9、-13以及性染色體的缺失[31]。大多數(shù)MCL的染色體核型為異常核型，且以復(fù)雜核型多見，同時(shí)具有不同的臨床過程，結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)有助于準(zhǔn)確的預(yù)后判斷[34]。

6 LPL/WM的細(xì)胞遺傳學(xué)特征

LPL/WM主要表現(xiàn)為骨髓和(或)外周血中有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并合成單克隆IgM，中位生存期為50～60個(gè)月，目前尚未發(fā)現(xiàn)其所特有的遺傳學(xué)異常,多數(shù)患者染色體為正常核型，而異常核型也曾被報(bào)道過[35]。t(9;14)(p13;q32)出現(xiàn)在近50%的LPL患者中，該染色體易位形成了Pax5基因重排和受Pax5基因控制的p53基因的表達(dá)減少。也有研究認(rèn)為，6q21～q22.1缺失是LPL/WM最常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生在42%的LPL/WM患者中，雖然6q缺失與該病的臨床關(guān)系尚不清楚，但這一染色體異常提示患者往往更易罹患較多的侵襲性疾病和較短的生存期[36-37]。Schop等[37]研究表明，13q14及17p13.1的缺失雖然不常見，但在疾病進(jìn)展的15%的患者中觀察到上述基因異常，故可作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的指標(biāo)。

7 小 結(jié)

BCLPD因其各個(gè)疾病都具有不同的疾病過程，是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病。雖然隨著診斷水平的進(jìn)步BCLPD越來(lái)越被更多的人所認(rèn)識(shí)，但是由于各個(gè)疾病在臨床上既相互交叉也相互差異，在疾病早期較難獲得明確診斷，或者是即便早期疾病診斷明確，病情進(jìn)程亦呈現(xiàn)出很大的不同。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)手段的不斷革新，發(fā)現(xiàn)各個(gè)疾病各具特有的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，并且發(fā)現(xiàn)存在那些與疾病進(jìn)展、治療反應(yīng)差、生存期縮短相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，故更進(jìn)一步探討這類疾病的細(xì)胞遺傳學(xué)特征對(duì)該類疾病的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇以及預(yù)后判斷具有非常重要的意義。

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