外用中藥促進燒傷創(chuàng)面愈合機制的研究進展

趙前思(綜述)，王 雄，吳金虎※(審校)

(1.湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢 430065； 2.武漢市第三醫(yī)院藥學部，武漢 430060)

燒傷是戰(zhàn)時及日常生活中都很常見的機體損傷，是因物理、化學、放射線等諸多因素作用于機體而造成的一種極其復雜的外傷性疾病。古代中醫(yī)文獻認為燒傷是水火燙傷，其病因是熱毒內侵所致；現(xiàn)代中醫(yī)文獻認為燒傷是因熱所致，除熱外還有毒，其病因機制仍是熱毒[1-2]。傳統(tǒng)醫(yī)藥在燒傷創(chuàng)面愈合中積累了豐富的經(jīng)驗，特別在外用中藥促進創(chuàng)面愈合方面療效獨特，中藥尤其是復方制劑，通過“清熱解毒”“活血化瘀”“祛腐生肌”等方面發(fā)揮其多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調控作用促進創(chuàng)面愈合。該文將外用中藥促進燒傷創(chuàng)面愈合的機制綜述如下。

1 抗炎抑菌作用

外用中藥可促進創(chuàng)面滲出，滲出的液體可在創(chuàng)面形成一層保護屏障，減少外界環(huán)境感染，還能稀釋毒素，促進白細胞吞噬作用，促進局部消炎。此外，外用中藥還能創(chuàng)造良好的濕潤愈合環(huán)境，有助于緩解淤滯細胞微循環(huán)的血液濃縮狀態(tài)，防止創(chuàng)面進一步加深[3]。復方虎杖燒傷凝膠[4](由虎杖、當歸、五倍子組成)抗炎鎮(zhèn)痛實驗研究結果顯示，與凝膠基質對照組比較，高、低劑量組均能降低炎癥模型及燙傷小鼠皮膚毛細血管通透性，顯著減輕二甲苯所致小鼠的耳廓腫脹和蛋清所致的大鼠足趾腫脹，使醋酸所致小鼠扭體次數(shù)顯著減少，扭體反應的潛伏期顯著延長，并提高小鼠對熱刺激的痛閾值，說明復方虎杖燒傷凝膠具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。康美膚燒傷膏[5]是根據(jù)閩南名醫(yī)黃金鋼驗方(由九龍?zhí)?、金線蓮、冰片、蜂蠟、麻油等組成)臨床上主治各種Ⅱ度燒傷。通過試管稀釋法測定其對常見致病菌的最低抑菌濃度及大鼠Ⅱ度燒燙傷創(chuàng)面接種金黃色葡萄球菌的實驗治療模型的創(chuàng)面菌落計數(shù)，發(fā)現(xiàn)其對細菌和真菌均有一定程度的抑制作用，對常見致病菌的最低抑菌濃度范圍為3.90～62.50 g/L，大、中、小三個劑量均能有效抑制創(chuàng)面金黃色葡萄球菌生長，且抗菌作用隨著濃度增高而增強，其抗菌作用以大劑量最顯著。提示康美膚燒傷膏具有較強的抗菌活性和較廣的抗菌譜，對于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染具有一定的防治作用。

2 調節(jié)創(chuàng)面免疫功能

外用中藥可激活中性粒細胞、淋巴細胞，使之向傷口趨化，并釋放巨噬細胞趨化因子等免疫活性物質，使巨噬細胞聚集于創(chuàng)面，發(fā)揮其吞噬細菌、病毒、壞死組織、細胞碎片等諸多作用。巨噬細胞也是合成與分泌纖維結合蛋白的場所，纖維結合蛋白可作用于成纖維細胞和肌成纖維細胞，使之迅速增殖并加速膠原合成?；ⅫS燒傷搽劑[6](由虎杖、大黃、紅花、細辛、冰片等組成)適用于淺、深Ⅱ度燒燙傷創(chuàng)面，對機體免疫功能的影響實驗結果顯示，其能顯著提高小鼠血清溶血素水平，表現(xiàn)為光密度值顯著提高，而環(huán)磷酰胺對照組的結果相反；不同劑量對小鼠巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)均有顯著的提高作用，大劑量組顯著強于磺胺嘧啶銀對照組，大、小劑量組均強于生理鹽水對照組；對燙傷創(chuàng)面分泌物中溶菌酶含量有提高作用，大、小劑量組均強于磺胺嘧啶銀對照組。說明虎黃搽劑能激活機體的抗菌能力，調節(jié)機體的免疫功能，從而增強機體的防御和修復能力。生肌象皮膏的相關研究顯示，其抗感染作用與它對巨噬細胞的激活、加強趨化性，抑制移動及使其吞噬作用和局部免疫作用增強有關[7]。

3 促進創(chuàng)面血液循環(huán)

外用中藥能使創(chuàng)面新生毛細血管數(shù)目增多，管腔擴大，血運旺盛，形成小動脈與小靜脈。毛細血管的通透性增加有利于營養(yǎng)運輸，分泌多種細胞因子，促進毛細血管生成、成纖維細胞的增殖及膠原沉積，促進在表皮再生中起支持和營養(yǎng)作用的創(chuàng)面纖維滲出，便于新生表皮向創(chuàng)面移動，從而促進創(chuàng)面快速愈合。王云國等[8]在用中藥桃膠涂膜治療大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的實驗研究中，記錄48 h內創(chuàng)面血流改變并取創(chuàng)面組織進行含水量測定，結果顯示桃膠涂膜組與磺胺嘧啶銀、濕潤燒傷膏兩個對照組比較，24 h血流速度快，細胞含水量高，傷后大體情況最好，表明桃膠涂膜能改善創(chuàng)面血液微循環(huán)、保護創(chuàng)面。呂瑞林等[9]在用蘆薈提取物對大鼠燙傷創(chuàng)面微血管形成的影響實驗中取大鼠創(chuàng)面皮膚測定創(chuàng)面組織中血管內皮生長因子水平，采用Ⅷ因子免疫組織化學染色計算微血管密度，結果顯示，燙傷后第7、14、21日，與等滲鹽水組比較，實驗組創(chuàng)面血管內皮生長因子水平顯著增加，在燙傷后第14日和第21日，實驗組創(chuàng)面微血管密度顯著大于等滲鹽水組。提示蘆薈提取物是通過增加血管內皮生長因子合成和釋放，促進創(chuàng)面血管形成這一途徑促進燙傷創(chuàng)面愈合。

4 促進肉芽組織的生長

肉芽組織生長是創(chuàng)面修復愈合的主要環(huán)節(jié)，肉芽組織中各種氨基酸含量與肉芽組織生長好壞及表皮再生密切相關。外用中藥能促進氨基酸的分泌，加速肉芽的生長。張士洋等[10]在考察復方虎黃搽劑(由虎杖、大黃、細辛等組成)治療Ⅲ度燙傷大鼠創(chuàng)面藥效學實驗中，測定各組大鼠燙傷后即時及治療后第11日，第21日創(chuàng)面羥脯氨酸含量。結果顯示，復方虎黃搽劑高、中劑量組創(chuàng)面組織羥脯氨酸含量較溶劑對照組顯著增加，提示復方虎黃搽劑對皮膚燙傷創(chuàng)面愈合的促進作用可能是通過增加創(chuàng)面組織的膠原合成來產生的。胡麗華[11]研究認為，生肌愈瘍散(由珍珠粉、白芷、白及、大黃、黃連、冰片等組成)所含中藥多具有“祛腐生肌”之效。該方藥可促進壞死組織液化脫落，避免細菌定植、增生、侵襲導致的炎性浸潤及創(chuàng)面感染加深，還可促進肉芽組織增生及創(chuàng)面周圍上皮的增生遷移，換藥時可見創(chuàng)緣乳白色上皮向心性生長，可在新生肉芽組織上完成遷移，從而不經(jīng)植皮而封閉創(chuàng)面。

5 對創(chuàng)面成纖維細胞及Ⅰ、Ⅲ型膠原的作用

創(chuàng)面愈合過程中的主體細胞是成纖維細胞，在創(chuàng)面愈合修復中起著至關重要的作用。新生毛細血管與成纖維細胞構成肉芽組織，可填充缺損的創(chuàng)面，利于上皮細胞的爬行，促進創(chuàng)面愈合。成纖維細胞所產生的膠原是細胞外基質的主要組分，膠原的代謝結果會直接影響創(chuàng)面修復的質量。楊軍等[12]在用中藥燒傷油治療大鼠深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面的實驗中，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定創(chuàng)面Ⅰ、Ⅲ型膠原比例和流式細胞儀測定創(chuàng)面真皮成纖維細胞周期，測定結果顯示，燒傷油組創(chuàng)面G0/G1期細胞百分比降低，S期成纖維細胞增高，在傷后11 d燒傷油組和磺胺嘧啶鋅軟膏組與燙傷對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義，提示燒傷油組中真皮成纖維細胞DNA合成和細胞增殖更為活躍。王東風等[13]用雙黃燒燙傷噴霧劑(由大黃、黃柏、麝香、血竭等組成)治療大鼠深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面實驗結果顯示，實驗組及模型組羥脯氨酸含量在傷后第3日開始升高，至第14日達到峰值，隨后降低，在傷后第7日和第14日，中、高劑量實驗組的羥脯氨酸含量顯著高于模型組，提示雙黃燒燙傷噴霧劑可以促進燒傷創(chuàng)面的膠原蛋白的合成。

6 對創(chuàng)面生長因子的影響

生長因子不僅有助于炎性細胞趨化，促進成纖維細胞與血管內皮細胞增殖，有利于基質的形成，而且對后期的組織改建也有重要影響。目前已經(jīng)構建了表皮生長細胞因子、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)及轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等多種生長因子，主要用于促進肉芽組織生長、血管化和再上皮化等[14]。洪振豐等[15]在大鼠Ⅱ度燙傷創(chuàng)面給予康美膚燒傷膏后，采用免疫組織化學染色半定量分析，測定傷后3、7、14、21 d的創(chuàng)面愈合率及創(chuàng)面組織中bFGF及其受體(bFGFR)的表達，結果顯示治療組創(chuàng)面愈合率高于自然愈合組，差異有統(tǒng)計學意義；治療組在創(chuàng)傷愈合的早、中期創(chuàng)面bFGF和bFGFR蛋白的表達顯著高于自然愈合組。提示其作用機制可能是通過提高創(chuàng)面組織bFGF和bFGFR的表達，促進組織生長，從而加快創(chuàng)面的修復過程。李若志等[16]用中藥燒傷膏(由黃芩、黃連、黃柏、大黃等組成)治療Ⅱ度燙傷大鼠，采用免疫組織化學法檢測TGF-β1的表達，并計數(shù)陽性細胞數(shù)和微血管密度，實驗結果顯示TGF-β1表達主要在炎性細胞和毛囊上皮細胞，傷后第3日和第5日，中藥燒傷膏組TGF-β1的陽性表達率顯著高于對照組，中藥燒傷膏組TGF-β1表達的高峰早于且強于對照組，第5日微血管密度計數(shù)中藥燒傷膏組顯著高于對照組。提示中藥燒傷膏能促進燙傷創(chuàng)面的愈合，其作用機制可能與早期提高組織TGF-β1的表達、促進新生血管的形成有關。

7 促進細胞增殖

創(chuàng)面愈合依賴于上皮再生，此過程由來自創(chuàng)緣和創(chuàng)面皮膚附件的表皮細胞通過創(chuàng)面表面的增殖和遷移來完成，創(chuàng)面修復還需要角質細胞、毛囊表皮細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞的大量增殖。曹蔚等[17]研究椒目仁油和鹽酸小檗堿合用對大鼠深Ⅱ度燙傷的治療作用實驗，創(chuàng)面組織經(jīng)HE染色后鏡下觀察傷后第14日椒目仁油和鹽酸小檗堿(8∶1)合用組、椒目仁油組與模型組比較，成纖維細胞增殖多，真皮膠原纖維排列整齊，而模型組、溶劑組真皮膠原纖維排列較紊亂，肉芽少，傷后第21日椒目仁油組新生表皮已連接成片，表皮層厚，染色深，而模型組、溶劑組新生表皮未完全覆蓋創(chuàng)面，說明椒目仁油可加快膠原合成，促進上皮細胞增殖，加速燒傷創(chuàng)面愈合。中藥桃膠涂膜[6]的藥效學實驗中，細胞DNA周期分析顯示，傷后第10 日，與對照組比較，桃膠涂膜組S期細胞百分比高，G0/G1期細胞百分比低，表明中藥桃膠涂膜組中細胞DNA合成和細胞增殖更為活躍。

8 促進細胞凋亡

細胞凋亡與創(chuàng)面修復有密切關系，它參與調控創(chuàng)面愈合過程中的多個環(huán)節(jié)而影響預后，通過細胞凋亡機制可使炎癥過程中凋亡細胞被炎性細胞和其他細胞有效清除，利于創(chuàng)面的愈合和減輕愈合組織中瘢痕的形成。劉穎等[18]用燒傷膏(由大黃、赤石脂、爐甘石、五倍子、地榆炭、冰片等組成)對淺Ⅱ度燒傷小鼠連續(xù)外涂15 d后對燒傷組織進行病理形態(tài)學觀察，發(fā)現(xiàn)燒傷膏能加快燙傷后皮膚細胞的修復與更新，清除變性或凋亡的細胞及其有害物質，促進燙傷局部新血管的生成，同時也發(fā)現(xiàn)應用燒傷膏治療后小鼠燙傷皮膚未發(fā)現(xiàn)顯著的炎癥，提示此現(xiàn)象可能與燒傷膏中大黃等藥物抗菌、清除炎性因子、抗氧化和促進微循環(huán)等有關。羅聰?shù)萚19]在復方燙瘍油(由虎杖、大黃等組成)促進小鼠深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面愈合、減少瘢痕形成作用的實驗研究中用免疫組織化學法觀察Ⅰ、Ⅲ型膠原和TGF-β1的變化，原位末端凋亡法定量觀察組織細胞的凋亡指數(shù)，實驗結果顯示，與其他組比較，組織基質中Ⅰ、Ⅲ型膠原比例部分恢復，TGF-β1表達降低；凋亡細胞在表皮、真皮及皮下纖維結締組織中均可見到，第7日達高峰，之后逐漸下降，復方燙瘍油組凋亡指數(shù)顯著高于其他組。表明復方燙瘍油可促使成纖維細胞凋亡，減少瘢痕形成的作用。

9 對創(chuàng)面微量元素、pH值的影響

創(chuàng)面營養(yǎng)、微量元素、pH值對于創(chuàng)面愈合起著一定作用。微量元素Zn是DNA聚合酶和RNA聚合酶的輔酶成分，與細胞的分裂及蛋白質的合成有密切關系，直接影響創(chuàng)面的修復。外用中藥能夠降低創(chuàng)面分泌物pH值，在酸性環(huán)境下，促進創(chuàng)面組織中氧合血紅蛋白釋放氧，有利于組織利用。同時，可中和腐肉和微生物經(jīng)尿素酶分解產生氨造成的堿性環(huán)境，而避免其形成組織毒而影響創(chuàng)面愈合。朱紅娟等[20]研究認為，蜂蜜對于燙燒傷創(chuàng)面的抗菌消炎作用的機制可歸結為其自身的黏滯性、高滲透性、酸性環(huán)境和其含有的天然抗菌成分。珍珠粉[21-22]外用清熱止痛、生肌斂瘡，現(xiàn)代藥理研究顯示其含碳酸鈣、多種氨基酸和30多種微量元素，有促進肉芽增生的作用。

10 結 語

外用中藥促燒傷創(chuàng)面愈合的作用機制主要是通過抗炎抑菌，調節(jié)創(chuàng)面免疫功能，改善局部血液循環(huán)，促進成纖維細胞的增殖，促進肉芽組織生長，影響生長因子分泌，促進細胞凋亡等途徑來實現(xiàn)。然而，當前的研究多數(shù)是藥效的驗證實驗，而對具體的有效成分和作用機制的研究還不夠深入。因此，要充分發(fā)揮中藥外用在燒傷修復中的作用，以中醫(yī)理論為指導，進一步通過現(xiàn)代臨床和實驗研究手段對外用中藥的有效成分、復方配伍、劑量以及劑型的改變對療效產生的影響等多方面進行系統(tǒng)的研究，以開發(fā)更加科學、合理、有效的制劑。

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