中西藥物合用的藥動學(xué)相互作用及機(jī)制

韓伯楊(綜述)，姚玉紅(審校)

(1.濟(jì)寧市兗州區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，山東 兗州 272100； 2.山東大學(xué)藥學(xué)院,濟(jì)南 250012)

中西藥物合用的藥動學(xué)相互作用是指中藥或西藥改變合用西藥或中藥的吸收、分布、代謝、排泄，從而改變其血藥濃度、療效或產(chǎn)生毒性反應(yīng)。隨著中西醫(yī)結(jié)合工作的開展、我國醫(yī)改的不斷深入和疾病譜的變化，中西醫(yī)結(jié)合療法和中西藥聯(lián)用被廣泛地應(yīng)用于臨床治療中。中藥成分復(fù)雜，與西藥合用往往會產(chǎn)生相互作用，首先導(dǎo)致藥動學(xué)變化，表現(xiàn)為臨床療效、不良反應(yīng)以及毒性改變。因此，探討中西藥物合用的藥動學(xué)相互作用，對中西藥物合用后的有效性、安全性進(jìn)行評價，有利于對促進(jìn)中西藥物的合理應(yīng)用、保障臨床安全用藥。

1 吸收過程的相互作用及機(jī)制

藥物吸收取決于多種因素，其中與下述兩因素關(guān)系密切：①藥物本身的理化性質(zhì)，如溶解度、溶解速率、吸附、配合等；②機(jī)體的生理生化因素，如消化液的pH值、胃腸動力學(xué)性質(zhì)、腸道菌群等。上述因素在藥物的作用下發(fā)生改變，促使中藥或西藥吸收的改變。

1.1配合物和沉淀物的生成減少吸收

1.1.1配合物的生成 含金屬元素(含鈣者有石決明、石膏、龍骨、陽起石、牛黃解毒丸、明目上清丸[1]、牡蠣、海藻、牛黃解毒片[2]、瓦楞子、安宮牛黃丸[3]、龍齒、寒水石、珍珠、牛黃上清丸、龍牡壯骨沖劑等，含鎂者有滑石粉、代赭石[4]、明目地黃丸等，含鐵者有自然銅、磁石、降礬丸等，含鋁者有明礬等)的中藥口服后在胃酸的介質(zhì)中生成金屬離子可以與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[5]、與四環(huán)素類[2,6-8]分子結(jié)構(gòu)中的酰氨基及多個酚羥基、與喹諾酮類[2]結(jié)構(gòu)中的羰基、與異煙肼[2,8]分子結(jié)構(gòu)中的肼類官能團(tuán)、與左旋多巴[2]分子結(jié)構(gòu)中的游離酚羥基結(jié)合生成難溶性配合物，減少吸收。含金屬元素的西藥(如抗酸藥氫氧化鋁凝膠、氧化鎂等)與丹參及其復(fù)方制劑、逍遙丸等同服，西藥在胃中生成的鋁鎂等離子與丹參酮或酚(丹參含)、槲皮素(逍遙丸含)生成不易吸收的配合物[9-11]。故上述中西藥物不可合用。

1.1.2沉淀物的生成 ①含鞣質(zhì)較高的中藥，如五倍子、六味地黃丸、七厘散、大承氣湯等[8,12-13]與含金屬成分的西藥如補(bǔ)鈣劑、補(bǔ)血(鐵)劑等；與生物堿類西藥如可待因、麻黃堿、莨菪堿等；與抗生素、抗真菌藥[1,7]等；與蛋白酶制劑，與苷類西藥[6]，與索米痛片(去痛片)、復(fù)方氨酚烷胺片(感康片)、酚氨咖敏片(克感敏片)[1]；與維生素B1合用生成鞣酸鹽沉淀[1,6,9]。②含皂苷成分的中藥如人參、三七、遠(yuǎn)志與硫酸亞鐵、次碳酸鉍等含金屬元素的鹽類西藥合用生成沉淀[8]。③甘草與鹽酸麻黃堿合用生成沉淀[8]。④石膏、牛黃解毒片等含鈣中藥與硫酸鹽類的西藥合用生成沉淀。⑤含生物堿的中藥如附子、知柏地黃丸與酶類制劑合用生成沉淀[13]。⑥雄黃、砒霜及含雄黃的中成藥與酶類制劑合用生成沉淀[11,13]。

1.2吸附作用的產(chǎn)生減少吸收 中藥煅炭后(如蒲黃炭等)含具有強(qiáng)大吸附作用的活性炭，在腸道中吸附抗生素、生物堿、激素、維生素、蛋白質(zhì)類西藥,使其在腸道中的吸收減少[1,4,7-8]。

1.3抑制作用的產(chǎn)生減少吸收 氯霉素分子中的硝基苯基團(tuán)直接抑制胃腸細(xì)胞對含鐵中藥的吸收，使其吸收減少[7]。含金屬成分的中藥阻止受體拮抗劑的吸收。連翹具有抗單胺氧化酶抑制樣作用，抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的吸收,已有多例合用發(fā)生不良反應(yīng)的報道[14-15]。堿性中藥如硼砂、行軍散等升高胃液的pH值，與鐵劑合用，減少鐵的吸收；同時硼砂又能與鐵劑反應(yīng)生成沉淀，也影響吸收[11]。

1.4腸道菌群失衡減少吸收 阿莫西林抑制腸道某些細(xì)菌增殖，打破腸內(nèi)菌叢的平衡，與含黃芩苷的中藥同服，能使黃芩苷血漿濃度(ρmax)和從0～24 h這段時間的藥-時曲線下總面積(AUC 0→24 h)分別降低約64%和69%,故阿莫西林減少黃芩苷的吸收[4]。

1.5胃腸動力學(xué)的變化改變吸收 莨菪等含莨菪生物堿的中藥具有抑制胃腸動力作用，延緩胃排空，使紅霉素在胃中滯留時間延長，酸性介質(zhì)中分解增多，吸收減少，療效降低；使洋地黃類強(qiáng)心苷吸收蓄積增加，導(dǎo)致中毒[2-3]。砂仁等抑制腸道動力，使腸道蠕動減慢，延長維生素B1、維生素BB12、利福平、地高辛、灰黃霉素等在小腸上部停留時間，吸收增加[1,4,10]。番瀉葉等含有蒽及衍生物成分，增加胃腸蠕動，地高辛在胃腸滯留時間縮短不能充分溶解，吸收減少，血藥濃度降低[1,3,14]。甲氧氯普胺、多潘立酮等使腸蠕動加快，減少與其合用中藥的胃腸滯留時間，吸收減少[10]。

1.6胃腸道pH值的變化改變吸收 胃腸道pH值的變化導(dǎo)致藥物的解離度、溶解速率、溶解度、穩(wěn)定性的變化，從而改變吸收。①解離度的變化：堿性中藥如硼砂、胃寧散、梅花點(diǎn)舌丸、陳香白露片等使胃腸道pH值升高，與弱堿性的氨茶堿等合用時，可使其解離度降低，增加吸收；反之與弱酸性的阿司匹林等合用則減少吸收[1-2,4-5]。②溶解速率的變化：大黃蘇打片與弱酸性阿司匹林合用，碳酸氫鈉升高胃腸pH值，增加阿司匹林的溶解速率，促進(jìn)胃排空和腸吸收，吸收起效更快[1,6]。③溶解度的變化：堿性的陳香白露片等中藥升高胃腸pH值，使弱堿性四環(huán)素類溶解度降低，吸收減少，藥效降低[1-2,4,6-7]。④穩(wěn)定性的變化：海螵蛸等堿性中藥提高胃內(nèi)pH值，減少苯唑青霉素、紅霉素被胃酸破壞，增加腸道吸收，提高抗菌活性;弱酸性中藥如山楂、五味子糖漿等則與堿性中藥的作用相反[16-17]。含有皂苷成分的中藥，如人參等與酸性較強(qiáng)的西藥合用，西藥的酸性極易使水解酶催化皂苷解離失效，不宜合用[8]。

2 分布過程的相互作用及機(jī)制

中西藥物合用后，在體內(nèi)的分布發(fā)生改變，療效發(fā)生變化，有時會產(chǎn)生或增加毒性。

2.1改變腦組織中藥物濃度 硼砂及其制劑與慶大霉素等氨基糖苷類合用，增加其在腦組織中的濃度和對前庭神經(jīng)的毒性，形成暫時性或永久性耳聾[1,6,8]。

2.2改變膽管中藥物濃度 枳實(shí)等松弛狄奧擴(kuò)約肌，降低膽管內(nèi)壓，大大提高慶大霉素在膽管內(nèi)的濃度，提高療效[1,6]。

2.3改變藥物血漿蛋白結(jié)合率 含鈣中藥吸收后鈣離子可降低血漿蛋白與慶大霉素結(jié)合，血藥濃度升高，毒性增加[7]。藥根堿是黃連等的有效成分，與血漿蛋白高度結(jié)合，可通過競爭把華法林等置換出來，致血藥濃度明顯升高，藥效和毒性增強(qiáng)[4]。當(dāng)中西藥物蛋白結(jié)合率均>90%時，中藥極有可能置換西藥，從而引起西藥分布、濃度、藥效及毒性的改變；蛋白結(jié)合率約90%的中藥數(shù)量多，如鹽酸去氫駱駝蓬堿、克班寧注射液、七葉皂苷分別為(87.1±5.3)%、95%、≥90%[5]。

2.4改變血液及肝臟內(nèi)藥物濃度 含鞣質(zhì)的中藥與磺胺類合用，影響其代謝速度，增加其在腎臟的重吸收，導(dǎo)致血液及肝臟內(nèi)濃度增加，嚴(yán)重者可發(fā)生中毒性肝炎[2]。

3 代謝過程的相互作用及機(jī)制

藥物在體內(nèi)的代謝即生物轉(zhuǎn)化，關(guān)系較密切的兩種酶：一是單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)；二是肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系(cytochrome P450 proteins,CYP)，主要的藥物代謝酶亞型(同工酶)為CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1等，是藥物代謝過程中發(fā)生相互作用的主要靶點(diǎn)，含量和活性易受中西藥物的影響。目前已知對CYP產(chǎn)生影響的有2000多種中西藥物，使CYP水平增加、活性增強(qiáng)的作用稱酶誘導(dǎo)作用，具有此作用的藥物稱藥酶誘導(dǎo)劑；相反，使CYP或MAO水平減少、活性降低的作用稱酶抑制作用，具有此作用的藥物稱藥酶抑制劑。

3.1酶誘導(dǎo)作用 ①甘草和五味子：甘草酸能顯著誘導(dǎo)雄性大鼠的CYP3A、CYP2B1、CYP1A2的活性，五味子也可誘導(dǎo)CYP的活性，因此臨床上生甘草或五味子及其制劑如復(fù)方甘草片等與阿米替林等三環(huán)類抗抑郁藥、巴比妥類、格列本脲(優(yōu)降糖)、華法林等合用，有可能使西藥代謝加速、代謝物或不良反應(yīng)增加[18]。②藤黃：滕黃中分離出的雙黃酮化合物使CYP3A4的水平增加，促進(jìn)黃曲霉毒素B1的代謝滅活，減弱其基因和細(xì)胞毒性[18-19]。③丹參：丹參的主要成分丹參酮ⅡA誘導(dǎo)CYP1A2活性，復(fù)方丹參滴丸等和咖啡因等合用，其療效降低[18,20]。④當(dāng)歸：當(dāng)歸多糖誘導(dǎo)CYP，有恢復(fù)潑尼松龍引起的酶活性改變的作用[18]。

3.2酶抑制作用

3.2.1CYP抑制作用 ①白芷：白芷提取物為大鼠肝微粒體CYP2C、CYP3A、CYP2D抑制劑，減少甲苯磺丁脲、地西泮、硝苯地平、丁夫洛爾的體內(nèi)代謝，合用時應(yīng)注意[18]。②大豆：大豆主要活性成分大豆異黃酮抑制華法林的代謝酶CYP1A2的活性，合用后，華法林藥峰濃度(Cmax)、從0～144 h這段時間的藥-時曲線下總面積(AUC 0→144 h)、從零時間至全部消除這段時間的藥-時曲線下總面積(AUC 0→∞)顯著增加，血漿表觀清除率(CL/F)顯著減小,提示兩者長期合用時，應(yīng)密切監(jiān)測華法林的抗凝指標(biāo)和血藥濃度[4,18]。③葡萄柚：葡萄柚汁選擇性抑制CYP3A4(腸壁組織細(xì)胞所含)，增加合用藥物的生物利用度或血藥濃度，容易發(fā)生不良反應(yīng)或中毒。曾有過敏性鼻炎患者服用特非那丁期間飲用葡萄柚汁導(dǎo)致死亡的報道，原因可能是葡萄柚汁抑制CYP3A4活性和特非那丁的代謝，使體內(nèi)特非那丁的濃度達(dá)到致死性心律失常的中毒范圍[5,18-20]。④貫葉連翹：貫葉連翹所含貫葉金絲桃素(間苯三酚類物質(zhì))為抗抑郁的主要成分，非競爭性抑制CYP2D6、競爭性抑制CYP2C9和CYP3A4，從而改變阿米替林、茶堿、環(huán)磷酰胺、地高辛、口服避孕藥、華法林、抗病毒藥的代謝[18-19]。⑤華中五味子：一項(xiàng)人體試驗(yàn)表明，其醇提取混合物五酯膠囊可能是CYP3A4的抑制劑，合用五酯膠囊后，咪噠唑侖AUC 0→24 h和Cmax分別增加119.4%、85.6%，血漿清除率[CL(s)]降低52.1%，達(dá)峰時間(tmax)延遲1倍[4]。

3.2.2MAO抑制作用 西藥帕吉林(優(yōu)降寧)、呋喃唑酮、異煙肼、某些頭孢菌素等為MAO抑制劑，延緩巴比妥類、吩噻嗪類及口服降糖藥的代謝，延長其作用時間，合用時應(yīng)注意。由于優(yōu)降寧等抑制MAO，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺不被破壞蓄積于神經(jīng)末梢的囊泡中，當(dāng)與含酪胺或酪胺類化合物的中藥如枳實(shí)、哮喘沖劑、大活絡(luò)丹、人參再造丸等合用時，蓄積的神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，血壓突然升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)高血壓危象甚至腦出血[1-2,6-7,12]，故禁止合用。

3.3酶誘導(dǎo)與抑制的雙重作用 ①銀杏葉：銀杏葉提取物(ginkgo biloba extract,GBE)能誘導(dǎo)CYP1A2的活性，顯著降低普萘洛爾的血藥濃度；大劑量的GBE使CYP3A的活性增強(qiáng)，促進(jìn)辛伐他汀的體外代謝;GBE為CYP2C19、CYP2E1的誘導(dǎo)劑，分別增強(qiáng)美芬妥因、奧美拉唑和氯唑沙宗的代謝。GBE能顯著降低CYP3A4的活性，當(dāng)GBE(劑量為20 mg/kg)與硝苯地平(劑量為5 mg/kg)同時口服時，明顯減弱西藥的代謝；GBE能夠減少異煙肼和利福平增加的CYP水平。故上述中西藥物合用時需密切監(jiān)測西藥血藥濃度的改變，或盡量不合用[18]。②人參：人參成分人參皂苷Rd對CYP3A4、CYP2D6有較弱的抑制作用，對CYP2C19、CYP2C9的抑制作用更弱；人參皂苷Rc、Rf的濃度為200 μmol/L時可以分別增加CYP2C9 70%的活性和CYP3A4 54%的活性[18-20]。因此,人參與經(jīng)CYP2C9、CYP3A4代謝的西藥合用時，可能會由于酶誘導(dǎo)作用影響藥物的療效和不良反應(yīng)[19]。③當(dāng)歸：當(dāng)歸注射液沉淀物的提取物為CYP3A的誘導(dǎo)劑，由于CYP3A參與大多數(shù)臨床口服藥的代謝，故對多種中西藥物存在相互作用的可能，應(yīng)引起足夠的重視。此外,還發(fā)現(xiàn)此提取物提高肝臟總CYP水平，提示其還存在著對其他CYP同工酶的更廣泛的作用[20]。④藥酒：藥酒中的乙醇，小劑量(還有嗜酒慢性中毒者)可誘導(dǎo)CYP活性；大劑量(還有酒精急性中毒時)則可抑制CYP活性，能使與之合用的其他藥物代謝、療效、不良反應(yīng)、毒性發(fā)生改變[3]。⑤補(bǔ)腎復(fù)方湯劑：方中含生熟地、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、山藥等，大劑量為小鼠CYP抑制劑，減緩戊巴比妥鈉的代謝速度，明顯延長小鼠的睡眠時間；小劑量則對小鼠CYP有誘導(dǎo)作用[6]。⑥黃芩：黃芩的黃酮成分黃芩素、漢黃芩素為小鼠CYP2E1的抑制劑，漢黃芩素特異性降低CYP1A1、CYP1A2的代謝活性，黃芩苷選擇性誘導(dǎo)CYP1A1、CYP2B1、CYP2C11，且作用明顯[20]。⑦寬葉連翹：其提取物誘導(dǎo)CYP3A4、CYP2E1,抑制CYP1A2、CYP3A2，從而引起許多合用藥物如地高辛、華法林等代謝的改變[18]。⑧葛根：其主要成分葛根素為CYP1A1、CYP1A2、CYP2A1、CYP2C11誘導(dǎo)劑,為CYP3A、CYP2E1、CYP2B1抑制劑[20]。

4 排泄過程的相互作用及機(jī)制

4.1腸道排泄 含鞣質(zhì)較多的中藥五倍子等與四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、利福平,士的寧,硫酸亞鐵等合用，由于中藥吸附西藥，兩者在腸道內(nèi)結(jié)合不被吸收的同時，影響排泄，導(dǎo)致肝內(nèi)血藥濃度升高，嚴(yán)重者有發(fā)生中毒性肝炎的危險[3]。

4.2膽汁排泄 經(jīng)膽汁排泄的藥物多數(shù)是分子內(nèi)具有較多親水基團(tuán)，且相對分子質(zhì)量>500，如燈盞花乙素、染料木黃酮、清膽合劑、丹參酮等的葡萄糖醛酸結(jié)合物皆為膽汁排泄，由于借助載體蛋白，有可能存在中西藥物相互作用，進(jìn)而改變血藥濃度。另外，腸肝循環(huán)可能改變藥物的保留時間[5]。

4.3腎臟排泄

4.3.1腎臟排泄的改變 酸性中藥如五味子等降低腎小管內(nèi)尿液的pH值，減少酸性西藥如苯巴比妥等的解離，增加其在腎小管內(nèi)的重吸收，排泄減少，提高血藥濃度和療效；增加堿性西藥如氨茶堿、氨基糖苷類抗生素等的解離，減少其重吸收，排泄增加，降低血藥濃度和療效。堿性中藥如硼砂等則與酸性中藥的作用相反，增加氨基糖苷類抗生素等堿性西藥的血藥濃度，耳毒性增加；降低酸性西藥血藥濃度及療效。

4.3.2腎臟毒性的改變 酸性中藥與磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥合用時因腎小管內(nèi)尿液的pH值降低，西藥的溶解度降低導(dǎo)致結(jié)晶尿和血尿，增加西藥的腎毒性；堿性中藥與酸性中藥作用相反,防止西藥腎毒性的發(fā)生[1,6-7,11-12]。

5 結(jié) 語

中西藥合用被廣泛地應(yīng)用于臨床治療中，55%以上的患者服用西藥的同時服用中藥[2]，因此中西藥合用有必要系統(tǒng)總結(jié)和研究，對于雖無明顯臨床癥狀但發(fā)生率較高的相互作用，注意積累資料，為進(jìn)一步研究提供參考；對于療效發(fā)生變化、不良反應(yīng)增多或毒性增強(qiáng)的相互作用，密切觀察，必要時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；對于有效成分之間的理化反應(yīng)、藥動學(xué)方面的相互作用進(jìn)行系統(tǒng)的研究，建立中西藥合理用藥的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及安全性評價的科學(xué)支撐性數(shù)據(jù)，形成中西藥合理配伍應(yīng)用的理論，指導(dǎo)臨床、患者、公眾合理、安全地應(yīng)用中西藥物。

[1] 王榮環(huán).中西藥物相互作用的藥代動力學(xué)[J].醫(yī)學(xué)綜述,2003,9(5):318-319.

[2] 彭博,李建榮,賀蓉.中西藥物相互作用的研究現(xiàn)狀分析[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2010,12(2):260-263.

[3] 龍項(xiàng),李浩,湛延風(fēng),等.中西藥物相互作用探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(5):457-460.

[4] 黎奔,陳朝,段曉紅,等.中西藥物相互作用研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2010,17(6):148-150.

[5] 陳彬彬,鄒梅娟,王琛,等.中西藥物相互作用的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代中藥,2007,9(11):4-7.

[6] 楊萍.中西藥物聯(lián)用對藥代動力學(xué)的影響[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(15):142-143.

[7] 謝健敏.淺談抗生素與中藥配伍禁忌[J].湖南中醫(yī)雜志,2006,22(1):60-61.

[8] 黃愛娟,區(qū)林華,蘇和.談中西藥在臨床聯(lián)合應(yīng)用中的特點(diǎn)及相互作用[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2010,16(19):2428-2430.

[9] 楊尊華,姚昌曄,楊潔.中西藥合用禁忌28例[J].中國藥店,2001(5):75.

[10] 李大魁,張石革.(國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試應(yīng)試指南)藥學(xué)綜合知識與技能[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2013:26-33.

[11] 張會英.中西藥不合理配伍中的常見問題淺探[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2011,32(3):93-94.

[12] 陳元成,高長梅.中西藥物配伍應(yīng)用的藥動學(xué)藥效學(xué)變化[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(5):587-588.

[13] 張海濤.中西藥合用的配伍禁忌[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(36):5682-5683.

[14] 羅磊.國外中西藥聯(lián)用引起的不良反應(yīng)綜述[J].中醫(yī)藥學(xué)報,2004,32(5):57-58.

[15] 趙博.中西藥聯(lián)用的相互作用與不良反應(yīng)[J].國外醫(yī)學(xué)：中醫(yī)中藥分冊,2002,24(3):131-134.

[16] 金玉琴,江照云.中成藥與西藥同服的利弊分析與藥效探討[J].中國中藥雜志,2008,33(20):2407-2409.

[17] 梁世香,潘國輝.常見中西藥物聯(lián)用的臨床利弊分析[J].今日藥學(xué),2010,20(9):52-53.

[17] 黎奔,熊潔萍,段曉紅,等.中西藥物合用對細(xì)胞色素P450酶的調(diào)控作用[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(20):2730-2731.

[19] 夏芳,陳孝銀.中西藥物并用對細(xì)胞色素P450酶系的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(9):862-863.

[20] 朱立勤,婁建石.細(xì)胞色素P450與藥物代謝的研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004,9(10):1081-1086.