非ST段抬高性心肌梗死危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

徐 慧，龔開政(綜述)，張振剛(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001 )

近年來，隨著非ST 段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者人數(shù)的不斷增加，已引起國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。但是因NSTEMI病情較輕、臨床癥狀不典型，可能伴隨多種疾病，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，以及心電圖不典型誤診和漏診率較高，現(xiàn)如今NSTEMI已經(jīng)成為住院治療的常見病因。因此，早期加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素的控制，采取及時(shí)、有效的干預(yù)措施，對(duì)其早預(yù)防、早診斷、早治療顯得極為重要。除了常見的臨床危險(xiǎn)因素(如高齡、性別、體質(zhì)量、持續(xù)胸痛、高血壓、高血脂、合并嚴(yán)重并發(fā)癥)外，血清中某些指標(biāo)水平的異常也與心血管事件的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 高敏C反應(yīng)蛋白

作為經(jīng)典的炎性因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一類由肝臟產(chǎn)生、參與炎癥、組織損傷及感染的急性期蛋白。研究表明，炎性因子CRP參與了血管內(nèi)皮功能失調(diào)到動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定和破裂的整個(gè)過程。CRP對(duì)組織因子具有強(qiáng)度的刺激作用，進(jìn)而在血管壁血栓形成過程中起重要作用。由于炎性反應(yīng)和粥樣斑塊的不穩(wěn)定和破裂起著相互促進(jìn)的作用，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血漿CRP水平與冠心病類型和癥狀發(fā)生事件相關(guān)[1]。由于常規(guī)CRP檢測不能檢測低水平的變化，采用高敏感的檢測方法測定心血管低濃度炎性反應(yīng)狀態(tài)高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測價(jià)值。

自20世紀(jì)90年代以來，陸續(xù)報(bào)道了CRP的微量變化對(duì)心血管事件的有力預(yù)報(bào)作用。越來多的證據(jù)也表明，在“正常人群”中，hs-CRP的水平與之后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]。早期大量的前瞻性研究表明，ACS患者血漿hs-CRP水平對(duì)遠(yuǎn)期再發(fā)缺血、心肌梗死、需再灌注治療以及死亡具有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值[3]。2003年美國心臟病學(xué)會(huì)和疾病控制中心制訂判斷心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)性的新標(biāo)準(zhǔn)[4]：hs-CRP<1 mg/L為低度危險(xiǎn)，(1～3) mg/L為中度危險(xiǎn)，3 mg/L以上為高度危險(xiǎn)。研究表明，hs-CRP>2.0 mg/L是中國人發(fā)生心血管疾病的有效預(yù)測因子[5]。譚志偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CRP與水平的升高與心血管危險(xiǎn)因素(血壓、血糖、血脂)呈明顯正相關(guān)，急性心肌缺血患者CRP水平升高，隨后心肌梗死，峰值在癥狀發(fā)作后36～96 h，CRP>15 mg/L是穩(wěn)定性心絞痛患者90 d內(nèi)病情惡化的預(yù)測因子。因此，重視CRP水平，控制該危險(xiǎn)因素，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度減輕，可以有效地預(yù)防心血管事件。

但Wensley等[7]的研究認(rèn)為，CRP與冠心病無明顯相關(guān)性。Danesh等[8]的研究也認(rèn)為，沒有充分的證據(jù)證明CRP在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。因此，為了更好地了解這一分子，需要更大樣本和更長周期的研究去驗(yàn)證。

2 腦鈉肽

腦鈉肽是主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)多肽類激素，具有排鈉利尿、擴(kuò)血管、減輕心臟負(fù)荷、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用。N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是腦鈉肽的前體，在心室壁張力增加時(shí)由心室肌細(xì)胞分泌多肽類神經(jīng)激素，是左心室功能受損的預(yù)報(bào)因子[9-10]。心室肌細(xì)胞合成腦鈉肽時(shí)，產(chǎn)生等摩爾濃度無生理活性的肽段NT-proBNP。與腦鈉肽相比，NT-proBNP可較準(zhǔn)確地反映新合成而不是貯存的腦鈉肽水平，提示腦鈉肽通路的激活[11]。

心力衰竭治療指南明確提出，腦鈉肽的水平可早期用于心力衰竭的診斷與預(yù)后判斷[12-13]。近年來多項(xiàng)研究表明，腦鈉肽還可用于ACS的預(yù)后判斷[14-15]，發(fā)病后其值迅速升高，可能與梗死部位擴(kuò)張、變薄引起的心室張力增高，以及病變的嚴(yán)重程度、心功能、心肌梗死面積密切相關(guān)。楊帆等[16]探討NT-proBNP對(duì)NSTEMI患者的影響，研究發(fā)現(xiàn)1年隨訪期發(fā)生心血管事件者其入院NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生心血管事件者，提示NSTEMI急性期NT-proBNP水平與患者的預(yù)后有關(guān)，考慮NT-proBNP增加與梗死局部室壁張力變化相關(guān)，而室壁張力變化與心肌梗死面積、左心室形態(tài)改變相關(guān)，上述因素都與左心室預(yù)后相關(guān)。NT-proBNP對(duì)NSTEMI具有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值。

3 脂肪細(xì)胞因子

趨化素(Chemerin)是2007年發(fā)現(xiàn)的新的脂肪細(xì)胞因子，主要由脂肪細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的代謝，并有促炎作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，其分泌失調(diào)與心血管疾病、高血壓等密切相關(guān)[17-19]。范書英等[20-21]研究NSTEMI和穩(wěn)定性心絞痛患者血漿脂肪激素Chemerin水平發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組(冠狀動(dòng)脈造影陰性組)比較，穩(wěn)定性冠心病患者血漿Chemerin水平未升高，而NSTEMI/穩(wěn)定性心絞痛組血漿Chemerin水平顯著高于對(duì)照組及穩(wěn)定性冠心病患者，并且血漿Chemerin水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，血漿Chemerin可能是引起NSTEMI/穩(wěn)定性心絞痛的炎性因子之一。這與Spiroglou等[22]的研究結(jié)果相似。

4 脂肪酸結(jié)合蛋白

目前臨床上肌鈣蛋白、肌酸激酶已常規(guī)用于心肌梗死的診斷，但由于在發(fā)病初期陰性率較高，常需多次復(fù)查，使NSTEMI的早期診斷受到限制，延誤了治療時(shí)機(jī)，使NSTEMI患者的預(yù)后相對(duì)較差。

近年來，人們發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)在心肌中含量最多，可作為超早期心肌梗死的特異性及敏感性指標(biāo)。李響等[23]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP陽性是住院期間病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(P=0.037)，研究還發(fā)現(xiàn)FABP陽性組多支血管病變例數(shù)顯著多于對(duì)照組，單支血管病變比例顯著低于對(duì)照組，表明FABP陽性組血管病變更重，心肌梗死范圍更大，臨床上可以依據(jù)FABR升高推斷危險(xiǎn)度指導(dǎo)治療。目前國外已對(duì)ACS患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)FABR水平增高與ACS患者預(yù)后相關(guān)，但仍需更大規(guī)模的分析研究。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶9

基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)又稱明膠酶B，是MMP家族的一員，是依賴于鋅、鈣金屬離子的蛋白水解酶，參與降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱斑塊纖維帽，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)凋亡。它是冠狀動(dòng)脈易損斑塊一個(gè)新的血清生化標(biāo)志物。當(dāng)斑塊脂質(zhì)核心增大、纖維帽變薄受損時(shí)，斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成而導(dǎo)致ACS發(fā)生[24]。MMP-9在降解細(xì)胞外基質(zhì)、斑塊纖維帽崩解及斑塊破裂中發(fā)揮重要作用。屈永生等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9水平在急性心肌梗死組顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛組，不穩(wěn)定性心絞痛組顯著高于穩(wěn)定性心絞痛組及對(duì)照組，并且MMP-9水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正比，即MMP-9與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，可作為冠心病嚴(yán)重事件的指標(biāo)，反映冠心病早期危險(xiǎn)程度。

6 熱激蛋白70

熱激蛋白(heat shock protein，HSP)也稱應(yīng)激蛋白，是一種高度保守的分子蛋白，在所有生物細(xì)胞中都有表達(dá)，許多情況下在心血管系統(tǒng)中優(yōu)先表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有HSP70的表達(dá)，且抗原呈遞細(xì)胞也高度激活[26]。

近年來，國外報(bào)道高水平HSP70和低水平HSP70抗體成為預(yù)測ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且兩者具有協(xié)同作用。越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究支持HSP70可通過介導(dǎo)炎癥和免疫參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。Dybdahl等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HSP70與心肌損傷的程度有關(guān)，且參與炎性反應(yīng)過程。Zhang等[26]的研究表明，HSP70水平與冠心病的病變程度相關(guān)，即HSP70水平ACS組>穩(wěn)定性心絞痛組>正常對(duì)照組，且HSP70水平越高，ACS的病情越重，危險(xiǎn)性越大。因此，抗炎和抗免疫反應(yīng)是降低人HSP70及其抗體對(duì)冠心病作用的主要手段。同時(shí)，HSP70與心肌梗死密切相關(guān)，可為心肌梗死提供重要的診斷和預(yù)后信息。

7 小 結(jié)

NSTEMI患者的病情較輕，臨床癥狀不典型，具有再梗死率高、心絞痛再發(fā)率高、遠(yuǎn)期病死率高、冠狀動(dòng)脈病變?nèi)Р∽儭?cè)支循環(huán)多見等特點(diǎn)。臨床上檢測上述血清標(biāo)志物可以在心肌梗死的臨床篩查、早期診斷和病變?cè)u(píng)估等方面提供一定的理論依據(jù)，對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義。

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