急性缺血性腦血管病的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

魏 亮(綜述)，李陳渝，唐瑞龍※(審校)

(1.重慶市開縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 405400； 2.重慶市中醫(yī)院腦病科，重慶 400039)

急性缺血性腦血管病又名腦卒中，是當(dāng)前威脅人類生存質(zhì)量的三大疾病之一。急性腦卒中具有致殘、致死率高等特點(diǎn)，患者預(yù)后效果較差，存活的患者70%～80%可能存在不同程度的肢體功能障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前關(guān)于急性腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為腦卒中是由多種腦損傷機(jī)制參與的急性腦部缺血性疾病[2]。目前對于急性腦卒中仍缺乏行之有效的治療手段，從而影響患者生存質(zhì)量[3]。該文通過了解急性腦卒中發(fā)病的機(jī)制及相關(guān)治療方法，為同類疾病的治療提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 急性腦卒中發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于急性腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚沒有一致的定論，但普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化引起的頸動(dòng)脈狹窄是腦卒中發(fā)病的基礎(chǔ)。頸動(dòng)脈狹窄是從血管內(nèi)膜損傷到頸動(dòng)脈斑塊形成的過程，由于斑塊的增大導(dǎo)致血管變窄[4]。相關(guān)研究表明，患側(cè)半球血流減低是導(dǎo)致缺血性腦病發(fā)生的主要原因，當(dāng)頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定時(shí)，斑塊可脫落于血管中，最終導(dǎo)致腦部梗死[5]。臨床上大量研究表明，患者頸動(dòng)脈斑塊狹窄發(fā)生后患者無明顯的臨床診斷，這時(shí)患者僅表現(xiàn)為無癥狀的頸動(dòng)脈狹窄。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，缺血性腦梗死患者>20%是由于頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致腦部缺血而引起腦梗死的，因此頸動(dòng)脈狹窄患者是腦卒中發(fā)生的高危人群[6]。

2 腦卒中臨床治療進(jìn)展

2.1溶栓治療 溶栓治療是目前被認(rèn)為治療腦卒中最為有效的治療方法，但溶栓治療具有嚴(yán)格的時(shí)間限制，一般在腦卒中發(fā)生的3～6 h內(nèi)行溶栓治療能有效改善患者腦部血流灌注現(xiàn)象，從而減輕缺血缺氧對腦部組織造成的損傷，對改善缺血半暗帶有顯著的作用[7]。溶栓治療目前可分為動(dòng)脈溶栓及靜脈溶栓[9]。靜脈溶栓在腦卒中的應(yīng)用時(shí)間較長，技術(shù)較為成熟。靜脈溶栓對于遠(yuǎn)端性血管阻塞的治療效果更為顯著。目前臨床上常用的溶栓劑包括鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)。rt-PA是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的可在腦部缺血3 h內(nèi)應(yīng)用的靜脈溶栓治療藥物，該藥物再通率及治療顱內(nèi)出血的效果較為顯著，但仍有報(bào)道[8]顯示rt-PA可出現(xiàn)不可避免的出血現(xiàn)象。尿激酶是我國批準(zhǔn)的可作為急性腦卒中患者發(fā)病6 h內(nèi)應(yīng)用的藥物，且大量臨床試驗(yàn)表明尿激酶是安全有效的[10-11]。鏈激酶也是溶栓治療藥物之一，其可用于急性腦卒中患者發(fā)病3～4.5 h內(nèi)，但大量研究表明該藥物容易引起血管出血，增加患者病死率的發(fā)生，因此目前該藥物已經(jīng)不推薦在臨床上應(yīng)用。動(dòng)脈溶栓治療是目前治療腦卒中急性治療方法，在放射數(shù)字化影像技術(shù)下可選擇行介入動(dòng)脈溶栓治療[12]。通過將溶栓注射在栓子遠(yuǎn)端及內(nèi)部可實(shí)現(xiàn)小劑量溶栓藥物就能達(dá)到較理想的治療效果，從而提高血管再通率，避免全身性用藥可能引起的出血并發(fā)癥，并能有效擴(kuò)大溶栓治療的面積，延長時(shí)間窗，提高患者臨床治療效果。

2.2降纖藥物治療 急性腦卒中患者在急性期時(shí)普遍存在血漿黏滯度及纖維蛋白增高的現(xiàn)象，目前普遍認(rèn)為降纖制劑能有效增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性，降低血漿纖維蛋白，有效預(yù)防血栓的形成，該種方法尤其適合高纖維蛋白原血癥患者[13]。目前臨床常用的降纖藥物治療有巴曲酶、降纖酶、蚓激酶、安克洛酶。研究表明，在患者發(fā)病6 h內(nèi)應(yīng)用降纖酶其臨床效果更加理想[14]。目前大量研究表明，急性腦卒中患者在病發(fā)3 h內(nèi)應(yīng)用安克洛酶能有效降低患者血漿纖維蛋白原，但對于發(fā)病時(shí)間超過3 h的患者應(yīng)用安克洛酶則不能有效改善患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局，故患者3個(gè)月內(nèi)腦部再出血的發(fā)生率及病死率顯著增加，因此對于腦卒中發(fā)病時(shí)間超過3 h或以上的患者不推薦應(yīng)用安克洛酶治療[15]。

2.3抗血小板治療 對腦卒中患者應(yīng)用抗血小板治療能有效預(yù)防血栓形成，并可有效抑制血小板聚集，降低腦部出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上常用的抗血小板聚集藥物包括：阿司匹林、阿哌沙班、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫等受體拮抗劑[15]。阿司匹林是唯一經(jīng)臨床試驗(yàn)評價(jià)的抗血小板聚集藥物。目前大量研究表明，腦卒中患者發(fā)病后48 h內(nèi)口服阿司匹林能有效降低患者致殘率及病死率，從而有效預(yù)防患者再次發(fā)作[16]。但在應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)需要注意不能與溶栓或抗凝藥物同時(shí)使用，如果兩者同時(shí)應(yīng)用可增加患者腦部出血風(fēng)險(xiǎn)，從而增加患者致死率。Zhang等[17]將急性腦卒中患者隨機(jī)分為阿司匹林治療組及噻氯匹琳治療組，對兩組患者進(jìn)行3年治療跟蹤，研究發(fā)現(xiàn)，噻氯匹琳組病死率及復(fù)發(fā)率顯著低于阿司匹林組，提示噻氯匹琳能有效改善腦卒中患者臨床癥狀，且其治療效果優(yōu)于阿司匹林。國外學(xué)者曾對阿哌沙班與阿司匹林在腦卒中的治療效果進(jìn)行對比分析，阿哌沙班在治療腦卒中，降低體循環(huán)栓塞中的病死率及發(fā)生率方面顯著優(yōu)于阿司匹林，且不會(huì)增加患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.4抗凝治療 目前大量臨床研究表明，抗凝治療對于完全腦缺血患者的臨床治療效果并不十分理想，對于已經(jīng)發(fā)生腦卒中的患者并不能起到有效的阻止作用，其抗凝治療能防止腦卒中進(jìn)展及血栓擴(kuò)展[19]?；颊呓?jīng)溶栓治療能有效降低肺栓塞、血管靜脈血栓的形成，但這些治療效果容易被其他出血癥狀抵消，從而影響抗凝治療效果。因此，目前臨床上對于急性腦卒中患者并不主張應(yīng)用抗凝藥物治療，但可將抗凝治療作為預(yù)防腦卒中再次復(fù)發(fā)的推薦治療方案。目前臨床上抗凝治療藥物包括：低分子肝素、類肝素、華法林、凝血酶抑制劑等[20]。目前臨床認(rèn)為對于無明顯出血傾向，無嚴(yán)重肝腎疾病患者且伴有心肌梗死、心房顫動(dòng)、長期臥床治療的急性腦卒中患者可優(yōu)先考慮應(yīng)用抗凝藥物治療。

2.5腦保護(hù)治療 腦保護(hù)治療是近年新興起的治療方法，腦神經(jīng)保護(hù)因子是由腦升級細(xì)胞分化及分泌的化學(xué)遞質(zhì)蛋白質(zhì)或多肽物質(zhì)。神經(jīng)保護(hù)因子具有阻止神經(jīng)元損傷，激活酶神經(jīng)功能活性，促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，促進(jìn)軸突再生長，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸及神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的作用[21]。目前臨床常用的神經(jīng)保護(hù)劑有鎂制劑、鈣拮抗劑、氨基酸拮抗劑、自由基清除劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等。大量臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦保護(hù)劑治療的效果并不十分理想，臨床療效還需要進(jìn)一步證實(shí)[22]。國內(nèi)外相關(guān)研究表明，腦保護(hù)劑中依達(dá)拉奉屬于自由基清除劑及抗氧化劑，能有效改善急性腦梗死患者腦部功能，且經(jīng)大量研究表明該藥物是安全可靠的[23]。但目前關(guān)于腦保護(hù)劑的臨床治療效果及安全性還需要經(jīng)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.6外科神經(jīng)手術(shù)治療 目前關(guān)于腦卒中的手術(shù)治療時(shí)機(jī)選擇存在不同的觀點(diǎn)，但普遍認(rèn)為盡早進(jìn)行手術(shù)對患者預(yù)后具有重要的意義。目前大多數(shù)神經(jīng)外科醫(yī)師一致認(rèn)為對日常生活能力分級中Ⅱ～Ⅳ級患者采用手術(shù)治療的效果優(yōu)于非手術(shù)治療[24]。目前普遍認(rèn)為意識狀態(tài)是患者進(jìn)行手術(shù)的指征,但也有研究指出應(yīng)將入院后的意識狀態(tài)作為病情觀察的指標(biāo)，當(dāng)患者入院后手術(shù)指征不斷加深且越來越嚴(yán)重則說明患者血腫范圍不斷擴(kuò)大，顱內(nèi)壓力在不斷增加，此時(shí)患者采用保守治療的效果較差，應(yīng)及時(shí)果斷地對患者實(shí)施手術(shù)治療[25]。如果此時(shí)不及時(shí)對患者進(jìn)行手術(shù)，當(dāng)患者一旦出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔散大時(shí)則可能失去最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，即使再對患者進(jìn)行手術(shù)，患者的預(yù)后效果也較差。蘇慶杰等[26]曾對意識狀態(tài)為Ⅰ～Ⅲ級的腦卒中患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者入院后神經(jīng)功能在1～2 h內(nèi)迅速下降，并出現(xiàn)瞳孔散大的情況，在患者入院后4～7 h內(nèi)果斷對患者進(jìn)行手術(shù)治療患者恢復(fù)效果理想，意識恢復(fù)較快，無患者死亡病例。而其中4例意識下降的患者，由于各種原因而沒能及時(shí)進(jìn)行手術(shù)，使得患者術(shù)后愈合效果較差，2例患者死亡，其余2例植物生存，因此可以看出盡早手術(shù)對患者預(yù)后有重要的意義。相關(guān)研究認(rèn)為除了以血腫量決定患者手術(shù)時(shí)機(jī)外，血腫擴(kuò)散的速度也是影響患者手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的一個(gè)重要因素，但在手術(shù)過程中需要注意血腫擴(kuò)散的速度以及增大的因素，同時(shí)當(dāng)患者血腫量增大時(shí)則意味患者病情出現(xiàn)變化，并表示患者手術(shù)效果較差[27]。相關(guān)研究表明，隨著患者顱內(nèi)出血量的增加，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增大，如果不及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療則可能導(dǎo)致患者手術(shù)效果較差，當(dāng)患者血腫情況嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者治療效果下降[26]。也有學(xué)者認(rèn)為，腦葉出血及殼核出血量>50 mL時(shí)需要考慮對患者進(jìn)行手術(shù)[28]。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，腦組織及血腫壓迫屬于惡性循環(huán)關(guān)系，在血腫壓力的影響下，可導(dǎo)致微血管及周圍腦組織出現(xiàn)痙攣、梗阻以及壞死，同時(shí)血腫可導(dǎo)致腦組織損害，使得血腫周圍的腦組織從近至遠(yuǎn)出現(xiàn)變性、壞死及出血[29]。顱內(nèi)壓力增加，從而導(dǎo)致腦組織功能恢復(fù)效果較差。對患者盡早進(jìn)行手術(shù)可阻斷這種惡性循環(huán)，使顱內(nèi)壓力下降，為腦組織的恢復(fù)創(chuàng)造了較理想的條件。否則可擴(kuò)大意識障礙，導(dǎo)致患者失去最佳的治療機(jī)會(huì)。

2.7中藥治療 目前關(guān)于腦卒中應(yīng)用中藥治療的研究已有報(bào)道，我國是中醫(yī)的發(fā)源地，中藥制劑種類繁多，應(yīng)用非常廣泛。目前治療腦卒中的中藥制劑的主要機(jī)制為活血化瘀且安全、可靠，對人體不良反應(yīng)較少，不會(huì)對人體產(chǎn)生較大的影響。相關(guān)研究曾對22種中藥制劑進(jìn)行191項(xiàng)臨床試驗(yàn)，通過研究表明中藥制劑治療腦卒中是安全、可靠的，能有效改善患者神經(jīng)功能受損程度，改善患者臨床癥狀，且不會(huì)對患者產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)[30]。但中藥治療的效果較慢，對于病情急劇的患者應(yīng)用中藥制劑治療的效果并不明顯。

2.8基因及神經(jīng)組織移植治療 急性腦卒中患者發(fā)病后存在不同程度的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，其發(fā)生原因與患者神經(jīng)功能缺損有關(guān)，但對于挽救神經(jīng)功能缺損目前尚沒有特效藥物及方法，而對于挽救受損病灶周圍瀕死的神經(jīng)組織則有大量的研究[31]。神經(jīng)組織移植及基因治療是近年新發(fā)展的治療方法，目前被認(rèn)為是治療腦卒中最具應(yīng)用前景的手段，由于該方法尚處于嘗試階段，因此離臨床應(yīng)用還有一段距離。但目前大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該方法治療效果理想，對于改善卒中后遺癥及提高卒中患者生存質(zhì)量具有重要的作用。

3 展 望

缺血性腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制是由多機(jī)制、多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，因此目前單純一種藥物或單一環(huán)節(jié)的治療并不能有效改善腦卒中患者腦損傷。溶栓治療、降纖藥物治療、抗血小板治療、抗凝治療、腦保護(hù)治療、外科神經(jīng)手術(shù)治療、中藥治療、基因及神經(jīng)組織移植治療均能在一定程度上改善患者臨床癥狀，但不同的治療方法臨床效果存在一定的爭議，為了能更好地保護(hù)腦部組織，通過探索多種藥物及治療方法，嚴(yán)格按照疾病適應(yīng)證對患者進(jìn)行治療能有效提高患者治療效果，有利于患者預(yù)后。

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