癌癥相關(guān)性乏力的治療進(jìn)展

成 遠(yuǎn)(綜述)，陳映霞(審校)

(解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，南京 210002)

癌癥相關(guān)性乏力(cancer related fatigue，CRF)是一種常見(jiàn)并且可以治療的癥狀，其對(duì)患者的生活質(zhì)量及身體機(jī)能影響深刻[1]?；颊叱Ｖ髟V乏力是其最重要、也是最痛苦的癥狀之一。乏力與癌癥本身及其治療密切相關(guān)，也是預(yù)測(cè)患者滿意度及健康相關(guān)的生活質(zhì)量的一個(gè)有力且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。雖然專家建議定期對(duì)CRF進(jìn)行篩查，但是現(xiàn)實(shí)始終存在漏報(bào)和未治療的情況。中、重度乏力患者有可能會(huì)從藥物和非藥物治療中獲益。輕度乏力不影響生活質(zhì)量，可以僅給予非藥物治療。該文著重回顧了與CRF治療有關(guān)的文獻(xiàn)，希望能給臨床應(yīng)用帶來(lái)一些啟示。

1 CRF的定義及發(fā)生率

根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南的定義，CRF是一種令人痛苦、持續(xù)性、主觀的疲勞感覺(jué)，伴有身體、情感和(或)認(rèn)知功能的疲憊，與癌癥及癌癥治療有關(guān)而與近期活動(dòng)無(wú)關(guān)，并且干擾正常生活[2]。其發(fā)生與化療、放療、骨髓移植、生物調(diào)節(jié)劑以及靶向治療密切相關(guān)，同時(shí)可以延續(xù)至治療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年[3]。

60%～100%的癌癥患者有不同程度的乏力癥狀，尤其是正在進(jìn)行積極抗腫瘤治療的患者發(fā)生率較高[4]。韓娜等[5]調(diào)查顯示,CRF的發(fā)生率為90.21%，其中中、重度乏力為77.97%。

2 CRF的發(fā)病機(jī)制

CRF的發(fā)病機(jī)制尚未明確，是一個(gè)復(fù)雜、多因素的過(guò)程，可能與腫瘤本身及其治療有關(guān)，或者與潛在的基因傾向有關(guān)，或者與伴隨的身體及精神疾病有關(guān)，或者與行為和環(huán)境因素有關(guān)。身體、情感、認(rèn)知和心理因素共同作用導(dǎo)致了乏力的產(chǎn)生。其中相關(guān)的病理生理因素為：①炎癥調(diào)節(jié)因子失調(diào)，過(guò)多的釋放炎性因子作用于神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而導(dǎo)致乏力、抑郁的發(fā)生[6]。目前多項(xiàng)研究將炎性因子(白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素10)及單核細(xì)胞納入乏力觀察指標(biāo)，期待能夠?qū)⒎αΦ脑u(píng)估及治療客觀化[7-8]。②下丘腦-垂體系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致女性過(guò)早絕經(jīng)或者男性雄激素剝奪。③褪黑激素分泌以及睡眠節(jié)律紊亂。④基因的多態(tài)性，包括調(diào)節(jié)蛋白的氧化磷酸化，B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促炎因子的高表達(dá)以及兒茶酚胺的新陳代謝。⑤皮質(zhì)和脊髓的感覺(jué)中心變化，導(dǎo)致肌肉激活和肌肉能量代謝異常，因此軀體活動(dòng)能力降低。應(yīng)注意鑒別由甲狀腺功能減退、抑郁、貧血等可逆因素引起的乏力。

3 CRF的篩查與評(píng)估

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議所有患者都應(yīng)在首次就診時(shí)接受乏力篩查，判斷是否存在乏力以及乏力程度[2]。如果存在中、重度乏力，則進(jìn)一步評(píng)估并進(jìn)入干預(yù)階段，最后是重新評(píng)估，從而開(kāi)始動(dòng)態(tài)篩查和處理的循環(huán)過(guò)程，并定期根據(jù)臨床需要再次進(jìn)行篩查。目前主要通過(guò)病史、體檢、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，與親屬及陪護(hù)的交流，以及使用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具來(lái)評(píng)估乏力。其中最簡(jiǎn)單的評(píng)估工具是視覺(jué)模擬評(píng)分法、簡(jiǎn)明乏力量表和CRF功能評(píng)價(jià)量表。

4 CRF的治療

CRF的治療需要在全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者教育，最終確定一份個(gè)體化治療方案。中、重度乏力患者可以從藥物及非藥物干預(yù)中獲益；輕度乏力對(duì)生活質(zhì)量沒(méi)有影響，可以僅給予非藥物干預(yù)。

4.1藥物性干預(yù) 中、重度CRF患者有可能從藥物治療中額外獲益，尤其是生活質(zhì)量或日常生活能力受損的患者[9]。

4.1.1中樞興奮劑 中樞興奮劑哌醋甲酯及其異構(gòu)體右哌甲酯可以減輕晚期前列腺癌和婦科腫瘤患者中、重度CRF[10-11]。一項(xiàng)回顧性分析表明，哌醋甲酯是治療重度CRF最有效的藥物，其右旋形式(右哌甲酯)較其他形式更有效，而且在服藥最初即能獲益的患者最終獲益最大[12-13]。2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照臨床研究，患者被隨機(jī)分入哌醋甲酯緩釋片組或者安慰劑組，2周后進(jìn)行交叉，結(jié)果顯示，接受哌甲酯緩釋片(18 mg/d)治療的患者認(rèn)知能力和工作能力均得到改善，且耐受性良好，大多數(shù)感到一般狀況改善并想繼續(xù)口服哌甲酯，但是該劑量哌甲酯對(duì)于嚴(yán)重乏力沒(méi)有改善，未來(lái)將繼續(xù)研究高劑量及長(zhǎng)時(shí)間口服哌甲酯對(duì)乏力的影響[13]。Siu等[14]采用5 mg/d的派醋甲酯治療中國(guó)人CRF，僅在年齡較輕(≤65歲)和重度乏力的患者有效。Minton等[15]分析了31項(xiàng)(n=7104)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí),患者在抗腫瘤治療期間服用中樞興奮劑組較對(duì)照組乏力顯著減輕(P=0.005)。

然而也有一些陰性結(jié)果的研究。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照的Ⅲ期(NCCTG-N05C7)研究顯示，采用長(zhǎng)效派醋甲酯(第1周18 mg/d；第2周36 mg/d；第3周54 mg/d)治療CRF沒(méi)有獲益(P=0.35)，但在分期較晚以及基線CRF評(píng)分較高的患者有獲益趨勢(shì)[16]。精神興奮劑是否能夠改善乏力，需要從更加完善的研究中得到證據(jù)。Senior等[17]正在進(jìn)行一項(xiàng)單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n-of-1)，以患者自身作為對(duì)照，每例乏力患者完成3個(gè)周期的治療，每個(gè)周期包括3 d哌醋甲酯和3 d安慰劑，每個(gè)周期藥物和安慰劑的治療順序是隨機(jī)的，避免由治療順序產(chǎn)生的選擇性偏倚。期待不同的研究方法能否帶來(lái)更加完善的結(jié)果。

非隨機(jī)、開(kāi)放性、前瞻性研究表明，CRF患者接受莫達(dá)非尼治療可能獲益[18-19]。進(jìn)一步的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然治療組的總體療效高于安慰劑組，但分層分析顯示莫達(dá)非尼可能僅對(duì)重度乏力有益[20]。2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道了的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲莫達(dá)非尼對(duì)照安慰劑治療肺癌相關(guān)性乏力研究(NCT00829322)，結(jié)果顯示，兩組均可改善乏力評(píng)分，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)重視安慰劑的作用，同時(shí)應(yīng)考慮是否需要修正美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乏力治療指南[21]。目前尚未看到該項(xiàng)研究的分層分析結(jié)果，不確定針對(duì)中、重度乏力患者莫達(dá)非尼能否獲益。阿莫達(dá)非尼是莫達(dá)非尼的長(zhǎng)效單異構(gòu)體，用于改善患者嗜睡癥狀。一項(xiàng)Ⅱ期Armodafini對(duì)照安慰劑治療原發(fā)性腦部惡性腫瘤放療期間乏力的研究顯示，該藥似乎能夠改善中、重度乏力癥狀、睡眠質(zhì)量以及生活質(zhì)量[22]。這些研究結(jié)論不一，需要進(jìn)一步的分層分析及臨床研究，確立更加合適的獲益人群。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦，對(duì)于中、重度乏力癌癥患者在排除其他原因所致后可以使用，注意不良反應(yīng)，對(duì)于終末期患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[2]。

4.1.2皮質(zhì)醇類 皮質(zhì)醇類在腫瘤的姑息治療中發(fā)揮廣泛作用。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示,接受為期15 d的口服地塞米松(每次4 mg，每日2次)與安慰劑相比，能有效地減輕癌性乏力，但長(zhǎng)期安全性尚有待觀察[23]。

4.1.3維生素D3隨機(jī)研究顯示，晚期腫瘤患者在接受化療的同時(shí)隨機(jī)給予連續(xù)3個(gè)月維生素D3口服(2000 IU，每次1次)，可以顯著改善晚期癌癥患者的乏力，且與化療或者最佳支持治療聯(lián)用安全性好[24]。

4.1.4西洋參 人參自古以來(lái)就有治療各種乏力的作用，國(guó)外學(xué)者在2005年開(kāi)始采用美國(guó)西洋參進(jìn)行初步研究顯示,1000 mg/d或2000 mg/d美國(guó)西洋參可以改善CRF[25]。隨后的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究NCCTG N07C2于2012年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)公布結(jié)果，共納入364例接受治愈性治療的腫瘤患者，患者乏力評(píng)分≥4分(數(shù)字模擬乏力量表評(píng)價(jià)，1～10分)且持續(xù)超過(guò)1個(gè)月,患者接受西洋參2000 mg/d或安慰劑治療，結(jié)果顯示，使用8周以上可改善患者的乏力，但對(duì)患者的精神、情緒及體力則沒(méi)有明確的影響，認(rèn)為CRF與人體免疫系統(tǒng)中炎性因子的增加和皮質(zhì)醇水平的調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[26]。西洋參中的活性成分——人參皂苷在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能夠減少炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并能幫助調(diào)節(jié)體內(nèi)的皮質(zhì)醇水平，該研究明確了西洋參治療的有效性，對(duì)臨床治療有較好的指導(dǎo)意義[27]。另外，2013年報(bào)道了一項(xiàng)高劑量亞洲高麗參治療中、重度CRF的開(kāi)放性單臂研究，該研究納入的30例癌癥患者接受亞洲高麗參(800 mg/d)治療，結(jié)果顯示，使用4周以上可改善患者乏力、食欲、睡眠及總體生活質(zhì)量，進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究正在開(kāi)展[28]。

4.1.5促甲狀腺素釋放素 一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、安慰劑對(duì)照研究表明，靜脈給予促甲狀腺釋放素治療CRF是安全有效的，患者乏力狀況在治療后數(shù)小時(shí)即得到改善，同時(shí)可以持續(xù)數(shù)天[29]。該藥物主要的不良反應(yīng)是引起血壓升高及心率增快，目前尚未得到美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南認(rèn)可治療CRF。

4.1.6其他藥物治療 促紅細(xì)胞生成素可以減輕化療期間因貧血導(dǎo)致的乏力，但是僅有部分患者獲得預(yù)期的療效，因?yàn)槎鄶?shù)患者不伴有乏力癥狀[30]。薈萃分析表明，化療期間應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素可導(dǎo)致病死率增高，因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素可以增加血栓及栓塞事件的發(fā)生，因此給予促紅細(xì)胞生成素治療的利弊需要個(gè)體化權(quán)衡[31]。

其他的治療藥物正在研究當(dāng)中。隨機(jī)研究顯示，多奈哌齊沒(méi)有表現(xiàn)出超越安慰劑的療效[32]。也有試驗(yàn)證實(shí)，右旋安非他命[33]，多種維生素[34]，或抗抑郁藥[15]對(duì)癌性乏力沒(méi)有益處。在一項(xiàng)薈萃分析中，無(wú)論是孕激素還是帕羅西汀在治療癌性乏力上均未發(fā)現(xiàn)超越安慰劑[35]。2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)早期終止的研究，該研究表明瓜拉納果對(duì)改善CRF沒(méi)有益處[36]。

4.2非藥物性干預(yù) 大多數(shù)乏力患者將從非藥物性干預(yù)治療中獲益。其中增加運(yùn)動(dòng)，心理干預(yù)，物理治療均為1類證據(jù)，營(yíng)養(yǎng)咨詢、睡眠認(rèn)知行為療法也有一定的作用。主要的非藥物治療回顧如下。

4.2.1增加活動(dòng) 根據(jù)目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議,CRF的患者首先應(yīng)該加強(qiáng)活動(dòng)[2]。鼓勵(lì)積極治療以及隨訪中的患者維持正?；顒?dòng)，制訂個(gè)體化運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。大型的薈萃分析顯示，通過(guò)運(yùn)動(dòng)治療中或治療結(jié)束的患者乏力程度分別減少了32%(96%CI0.21～0.43)和38%(96%CI0.21～0.54)[37]。

接受抗腫瘤的患者不論在治療期間還是在治療結(jié)束后持續(xù)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，均可以從乏力、生活質(zhì)量、器官功能、抑郁或者其他癥狀中獲益。日常鍛煉可以提高器官功能，從而減少能量消耗。運(yùn)動(dòng)方式的選擇應(yīng)該基于患者本人的愛(ài)好，目前尚未發(fā)現(xiàn)有一種特定的運(yùn)動(dòng)方式優(yōu)于其他方式，也沒(méi)有明確的證據(jù)推薦運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。美國(guó)公共衛(wèi)生部認(rèn)為每日30 min左右中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)所有人群均適用[38]。允許患者制訂自己的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，同時(shí)提供一些有用的信息和激勵(lì)的工具，如計(jì)步器，可能提高效果。

4.2.2物理治療 物理治療包括針灸和推拿，其可減輕乏力。針灸可以改善非姑息性放療和化療后患者的乏力癥狀[39-40]。但多為小樣本研究，積極抗腫瘤治療期間進(jìn)行推拿可以改善乏力癥狀[41-42]。

4.2.3心理干預(yù) 多項(xiàng)薈萃分析闡述了心理干預(yù)對(duì)CRF的影響。Kangas等[43]分析了41項(xiàng)研究(n=3620)，指出心理干預(yù)可以改善乏力癥狀。乳腺癌患者無(wú)論在治療期間還是治療結(jié)束后，制訂適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)計(jì)劃、行為方式、放松技巧、個(gè)人輔導(dǎo)、社會(huì)支持、催眠術(shù)以及生物反饋均對(duì)改善乏力有益[44]。

另外，營(yíng)養(yǎng)咨詢、睡眠治療、患者教育以及家庭社會(huì)的支持也是改善腫瘤相關(guān)乏力的重要方面。

5 展 望

CRF是最常見(jiàn)的癌癥癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和行為能力。乏力的治療應(yīng)盡早開(kāi)展，以免拖延成慢性疾病。乏力應(yīng)該得到積極治療，在患者積極進(jìn)行抗癌治療的同時(shí)給予治愈性的或姑息性的干預(yù)。乏力的治療應(yīng)針對(duì)個(gè)人體質(zhì)、心理狀態(tài)、認(rèn)知情況、功能障礙等制訂個(gè)體化方案，同時(shí)方案中應(yīng)包括患者人生中最重要的人。藥物治療也可被用于終末期癌癥患者，雖然有些藥物存在不良反應(yīng)，但是在這些患者中改善生活質(zhì)量通常占先。目前無(wú)法根據(jù)癌癥的分期來(lái)確定乏力的嚴(yán)重程度以及制訂治療方案，但是積極的給予干預(yù)，尤其是藥物干預(yù)是可行的。設(shè)立一個(gè)CRF的?？茖?duì)于改善乏力也是有益的。

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