射頻消融術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移癌的研究進展

李國勝(綜述)，胡永成(審校)

(1.海洋石油總醫(yī)院骨科，天津 300452； 2.天津醫(yī)院骨腫瘤科，天津 300170)

骨轉(zhuǎn)移是癌性疼痛最常見的原因[1]，也是癌癥患者死亡的主要原因[2]。最常見的骨轉(zhuǎn)移癌是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。目前，骨轉(zhuǎn)移癌患者的治療主要是姑息性治療及局部治療(包括放療及手術(shù))，全身治療(化療，激素治療、放射性藥物治療及雙磷酸鹽治療)以及止痛劑治療(阿片類藥物及非甾體藥)。放射治療是治療局部骨疼痛的標準治療，然而，20%～30%的患者放療后疼痛不能緩解[3-4]。手術(shù)通常用于最近骨折或可能發(fā)生骨折患者內(nèi)固定。雖然雙磷酸鹽可用于乳癌和前列腺癌轉(zhuǎn)移的治療，但化療通常對骨轉(zhuǎn)移性疼痛治療無效[5-6]。放射性藥物對一些彌散性骨轉(zhuǎn)移有效，但不用于局部骨轉(zhuǎn)移性疼痛的治療[7]。因此，晚期骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛治療對人類還是一項挑戰(zhàn)，患者生活質(zhì)量很差。

射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)是利用高頻交流電通過針尖傳導(dǎo)到周圍組織，產(chǎn)生振動生熱，使組織壞死。RFA在原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝臟病變治療上有廣泛的研究，惡性腫瘤對熱較敏感[8-9]。Dupuy等[10]首先報道了骨轉(zhuǎn)移癌應(yīng)用RFA可以緩解疼痛。傳統(tǒng)的射頻消融作用是治療不能手術(shù)或圍術(shù)期高死亡的患者。然而，現(xiàn)在它已成為主要的治療方法，特別是病灶<4 cm者[11]。在肌肉骨骼系統(tǒng)，RFA現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于多種病變，從骨樣骨瘤到轉(zhuǎn)移癌[12-13]。

1 RFA的原理

溫度加熱到42 ℃時細胞就有損傷，而加熱使細胞死亡的時間根據(jù)組織的不同而不同。當溫度在42 ℃以上，需要使細胞死亡的時間呈指數(shù)下降。42 ℃時，3～50 h細胞死亡,而在46 ℃時，8 min就可使細胞死亡，51 ℃時細胞死亡只需2 min[14]。與正常細胞相比，惡變的細胞不容易被冷凍破壞，但它們對熱更敏感，容易被熱破壞[15]。當射頻消融應(yīng)用于組織時，高頻交流道在電極尖通過組織到回流電極，電流引起組織內(nèi)的離子方向及排列隨電流的方向改變而改變。這種運動引起摩擦，產(chǎn)生熱量。RFA常常使治療區(qū)域溫度>100 ℃，這種高溫也同時破壞組織的微環(huán)境，導(dǎo)致局部血管血栓形成。而隨著周圍組織離電極距離的增加，溫度快速下降[16]。

2 RFA的止痛機制

RFA的止痛機制還不清楚。止痛的可能機制是：①累及骨膜和皮質(zhì)骨的感覺神經(jīng)破壞，抑制疼痛傳遞；②腫瘤體積的機械性縮小減少了感覺神經(jīng)纖維的刺激；③產(chǎn)生神經(jīng)刺激細胞因子的腫瘤細胞被破壞(腫瘤壞死因子、白細胞介素及其他)，避免刺激神經(jīng)及疼痛傳導(dǎo)；④抑制了破骨細胞活動，減少了疼痛[17-18]。隨著疼痛機制的明確，RFA合并化療[19]，雙磷酸鹽[6]抗破骨細胞活性因子治療可能療效更好。

3 RFA的適應(yīng)證和禁忌證

RFA的適應(yīng)證[20]：①患者存在中、重度疼痛，24 h疼痛峰值≥4分；或者雖然輕度疼痛，但因為疼痛無法改善或這種疼痛通常需要口服止痛劑治療者。②患者的疼痛局限于1～2個部位，且有與影像相符合的異常證據(jù)。③轉(zhuǎn)移癌病灶適合射頻消融。適合RFA的病灶通常是溶骨性病變、溶骨性兼成骨性病變或軟組織病變。④任何接受放療和化療的患者距本次治療均>3周。⑤年齡>18歲。⑥壽命>2個月。

當有一個或幾個以下情況時，患者不能消融治療：①位于脊髓、主要的運動神經(jīng)、腦組織、大動脈、腸或膀胱1 cm以內(nèi)的病灶消融器械展開時靠近這些關(guān)鍵部位。②多發(fā)性疼痛病灶。③病灶是成骨性病變。如果應(yīng)用骨活檢技術(shù)或鉆一骨洞，能為消融提供通道和開傘部位時也可應(yīng)用。④血小板計數(shù)≤50×109/L，或國際標準化比率>1.5[21]。

4 RFA影像引導(dǎo)技術(shù)

RFA影像引導(dǎo)可以使用不同的引導(dǎo)技術(shù)。CT應(yīng)用更廣泛，可以適用于多處，能夠發(fā)現(xiàn)深層病灶或小病灶。X射線在不用靜脈對比劑的情況下不能發(fā)現(xiàn)一些腫瘤及術(shù)后壞死組織，而且需要使用影像增強儀[22]。超聲和透視可以聯(lián)合CT應(yīng)用，提供即時位置和空間方向[23]。磁共振成像因為無創(chuàng)在消融手術(shù)中是理想的影像設(shè)備，能夠測得治療時病灶內(nèi)溫度的變化和其他生化指標。磁共振成像的應(yīng)用限制在于占用空間較大，而且需要昂貴的磁共振成像專用器械，如鈦或鎳合金。骨骼病灶應(yīng)用超聲引導(dǎo)比較困難，因為大多數(shù)病灶不能被發(fā)現(xiàn)或顯示困難，除非有比較大的軟組織塊。當病灶位于肌肉或軟組織時可以使用超聲引導(dǎo)射頻消融，RFA時可以即時顯示射頻針的準確位置。

5 RFA電極的選擇

射頻消融產(chǎn)生的熱效應(yīng)根據(jù)組織不同傳導(dǎo)也不同。溫度>60 ℃時由于蛋白的凝固，即可發(fā)生不可逆的細胞壞死。溫度>100 ℃時組織炭化、蒸發(fā)，降低了電及熱傳導(dǎo)。靶器官溫度在60～100 ℃、時間是5～10 min時單針電極腫瘤消融壞死直徑為15 mm。應(yīng)用內(nèi)冷電極，改善組織傳導(dǎo)性(灌注電極)或增加電極尖端面積(傘狀電極)壞死面積可達到50 mm[24]。應(yīng)用雙極電極，主電極及回路電極放入腫瘤組織，不再需要回路板。熱效應(yīng)不僅在主電極周圍產(chǎn)生，而且在回流電極周圍和兩電極針之間也產(chǎn)生，這導(dǎo)致熱壞死區(qū)增大，進一步保護了周圍組織。這項技術(shù)對治療高危險的病灶具有重要意義，包括脊柱和脊柱周圍腫瘤[25]。

術(shù)前經(jīng)動脈栓塞可以擴大消融區(qū)，因為血流減少可以明顯減少消融區(qū)熱量的流失[26-27]。但也有風險，因為消融區(qū)不僅擴大而且變得不平坦，在腫瘤殺滅增加的同時也增加了相鄰正常組織熱損傷的可能性[28]。

其他的技術(shù)更有利于凝固性壞死，包括通過針尖內(nèi)部水循環(huán)減低針尖溫度的方法，其優(yōu)點是避免針尖周圍組織炭化，可使腫瘤壞死區(qū)更大[17]。主要的缺點是通常需要的電極針更粗大。

新型的水冷電極(Cool-tip)RFA治療儀可以監(jiān)測輸出功率、組織的電阻抗以及電極的溫度，電極中有溫度探測器和供冷生理鹽水進出的微管，治療時快速流動的冷生理鹽水可以防止電極溫度升高，防止電極周圍組織炭化和電阻抗增加，從而大大縮短RFA治療所需的時間。電腦自動控制的射頻針頭的溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，不至于溫度過高，出現(xiàn)炭化凝集使針不能收回，不損傷正常組織，并發(fā)癥少[29-30]。

6 RFA操作要點

根據(jù)病灶情況，選用的消融技術(shù)及患者的全身情況，麻醉可以是局麻、區(qū)域麻醉(神經(jīng)阻滯、腰麻或硬膜外)、靜脈麻醉或全麻。通常射頻區(qū)大于病灶，射頻區(qū)應(yīng)>1 cm確保消融效果。消融區(qū)理論上是球形,因此將針尖放置到理論球形的中心非常重要，以確保精確的消融區(qū)。實際上大多數(shù)腫瘤的形狀是不規(guī)則的，可以使用最大直徑來計算。另外，在RFA前影像學(xué)評估也非常重要，如果附近有大血管，消融區(qū)溫度要下降。最后，用影像來評估病灶是否累及重要組織，如與腸相鄰可以由于熱損傷腸壁導(dǎo)致遲發(fā)性腸穿孔。

根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗，可以使用多齒電極或低溫針尖電極，一般使用的單極電極用于直徑<3 cm的病變，射頻消融時間是5～10 min，中心溫度是100 ℃或直到溫度無法傳遞到靶組織。大的病灶，重疊消融直至到達骨腫瘤的邊緣，一般每處用時5～10 min，中心溫度達到100 ℃或組織阻抗無法傳遞溫度到靶組織[27]。

一旦腫瘤消融術(shù)完成，拔出電極時，要開動消融機器處理骨通道。處理通道的目的是防止腫瘤異位種植。

7 RFA并發(fā)癥

對RFA后期的并發(fā)癥要熟悉，多中心試驗發(fā)生率是6.5%[27]。RFA的并發(fā)癥有：①射頻消融部位骨折；②皮膚竇道術(shù)前如果存在竇道，不能行RFA或者忠告患者治療后竇道可能加重；③皮膚燙傷，監(jiān)測皮膚溫度，當溫度>38 ℃時在電極周圍放置冷鹽水紗布；④肺炎；⑤脊髓、神經(jīng)損傷。Matthew等[31]報道，62例患者施行RFA治療，4例患者出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，1例患者是乳腺癌轉(zhuǎn)移，累及髂骨、坐骨及髖臼，RFA后6周發(fā)生髖臼骨折，患者要求開放復(fù)位內(nèi)固定。3例患者治療后1～2周發(fā)生腫瘤皮膚竇道，這些患者都有中心性轉(zhuǎn)移結(jié)腸直腸壞死病灶在骶前間隙。

8 RFA聯(lián)合骨水泥治療骨轉(zhuǎn)移瘤

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位依次為胸椎(60%～80%)、腰椎(15%～30%)和頸椎(<10%)，其中溶骨性破壞最為常見，所以病變椎體經(jīng)常發(fā)生病理性骨折，導(dǎo)致脊柱不穩(wěn)，引起腰背部疼痛，甚至壓迫脊髓，產(chǎn)生嚴重的后果，如神經(jīng)功能障礙；病情嚴重者可導(dǎo)致癱瘓，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，更有甚者導(dǎo)致患者死亡[32]。RFA聯(lián)合骨水泥注射治療骨髓移瘤的文獻逐漸增多[33-34]。RFA能夠有效殺滅腫瘤，但無法解決脊柱的穩(wěn)定性問題[35]。椎體成形術(shù)止痛的同時能夠加強脊柱強度，但也有一定的局限性。首先，脊柱轉(zhuǎn)移瘤不規(guī)則，很難將骨水泥均勻分布到椎體內(nèi)。其次，骨水泥自身產(chǎn)熱能力有限，很難保證將癌組織盡可能的殺滅。再則，在一定的壓力下，癌細胞或者瘤栓脫落可能通過周圍靜脈血管網(wǎng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，在注入骨水泥的過程中，理論上存在增加瘤灶壓力而發(fā)生腫瘤播散的可能。加之腫瘤血管往往比較豐富，骨水泥注入過程中更容易發(fā)生外漏[36]。RFA聯(lián)合椎體成形術(shù)(A組)與單純椎體成形術(shù)(B組)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤均具有良好的止痛效果，A組骨水泥外漏發(fā)生率低于B組(17.6% vs 37.4%)，椎體成形術(shù)前行RFA可減少骨水泥外滲[37]。聯(lián)合手術(shù)對于髖臼部位，只用消融術(shù)不足以減輕疼痛，因為沒有足夠的支撐。據(jù)報道，聯(lián)合治療射頻可以破壞腫瘤細胞而骨水泥成形術(shù)提供機械支撐及穩(wěn)定病變區(qū)域，對于大的腫瘤治療可以起到協(xié)同作用,兩者聯(lián)合手術(shù)的成功率達100%，患者在平均7.3個月內(nèi)疼痛緩解,41%的患者止痛藥用量減少[38]。Schaefer等[39]報道,聯(lián)合治療可用于膝關(guān)節(jié)病理性骨折，可以緩解疼痛并穩(wěn)定股骨，然而治療1例股骨干病理性骨折，患者第2日再骨折，認為對于長骨干骨折特別是負重骨時治療效果可能不佳。Masala等[40]報道,2例患者術(shù)后1個月發(fā)生股骨干骨折，指出重獲行動功能和承重骨的負重是發(fā)生病理骨折的主要原因，故建議為防止骨水泥成形術(shù)后繼發(fā)骨折，患者的活動量應(yīng)適度。長管狀骨骨水泥成形術(shù)后原有應(yīng)力結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，其垂直應(yīng)力增加,而側(cè)方應(yīng)力減弱，所以這類患者術(shù)后應(yīng)盡量減少側(cè)方受力，而且這種治療是一種姑息性治療，不能延長患者壽命。

9 RFA在脊柱轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

當腫瘤毗鄰神經(jīng)時，RFA存在神經(jīng)損傷的風險，神經(jīng)損傷被認為是涉及RFA嚴重的并發(fā)癥之一[41]。當射頻能量傳入時，腫瘤內(nèi)的溫度可達近100 ℃，所產(chǎn)生的熱能可造成神經(jīng)損傷[42]。當椎管內(nèi)溫度達45 ℃時，會出現(xiàn)神經(jīng)損傷[43-44]。當脊柱腫瘤侵及椎體后側(cè)皮質(zhì)，距離脊髓<1 cm時，不適合行RFA[20]。

在射頻消融過程中，椎管內(nèi)溫度在45 ℃以下，如果椎管內(nèi)溫度一旦達到45 ℃，立即終止RFA，這樣即使腫瘤毗鄰于脊髓，也不會發(fā)生神經(jīng)損傷。如果腫瘤毗鄰椎管范圍較大時，椎管內(nèi)可放置多個熱電偶，可能有助于監(jiān)測整個椎管內(nèi)的溫度。

Nakatsuka等[13]報道,當椎體后側(cè)皮質(zhì)破壞后，有造成神經(jīng)損傷的風險，其中27%(4/15)侵及椎體和椎弓根后側(cè)皮質(zhì)的脊柱腫瘤患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)損傷。Van der Linden等[34]報道治療了12例后壁受累的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，均為放化療失敗，脊柱疼痛不緩解，治療均在局麻下進行，病灶區(qū)應(yīng)用150 W約100 ℃射頻10 min，當患者無法忍受的疼痛時，溫度降低10 ℃，當溫度<60 ℃時，再重新射頻治療5 min。射頻消融完畢后，再在C型臂嚴格監(jiān)控下行椎體成形術(shù)。12例患者治療全部成功，疼痛減輕，患者無脊髓癥狀，7例患者有骨水泥滲漏，但未引起臨床癥狀。活體外實驗證實，松質(zhì)骨可減少熱傳播，而皮質(zhì)骨則具有熱絕緣性。因此，病灶和脊柱間如保存完整的松質(zhì)骨或皮質(zhì)骨，可提供安全的手術(shù)區(qū)域。

Froese等[43]用射頻能量加熱鼠脊髓，確定損傷50%的有效劑量為43.1 ℃加熱1 h和45 ℃加熱10.8 min。在豬模型研究中，硬膜外腔的溫度達到44 ℃，然而未進行組織學(xué)和神經(jīng)學(xué)的檢測，無法確定這種治療措施對動物的影響。

10 RFA治療骨轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)效果

術(shù)后大多數(shù)患者疼痛改善，但有少部分患者癥狀沒有改善。疼痛不緩解的病例，原因可能是多方面的，技術(shù)不當，消融不徹底等均可導(dǎo)致手術(shù)失敗，有時手術(shù)失敗的原因可能是患者疼痛由其他原因引起。如果醫(yī)師和患者術(shù)前溝通充分，仔細研究術(shù)前影像學(xué)資料，這種情況可以避免。如腰1椎體溶骨性病變的患者低位的椎間盤突出可以引起疼痛，可以通過分析病史及高質(zhì)量的影像學(xué)資料得到準確的診斷。RFA術(shù)后，當局麻或靜脈麻醉消退后，6～24 h會出現(xiàn)疼痛再發(fā)[39]。Goetz等[45]報道了RFA治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者，可以緩解疼痛及改善生活質(zhì)量,95%的患者最嚴重疼痛可以緩解至少2分。魚鋒等[46]報道了通過RFA和手術(shù)切除共同達到滿意的外科邊界，盡可能保留了骨的連續(xù)性，在徹底去除腫瘤的同時又保留了良好的功能，治療了18例患者，手術(shù)安全有效。

11 結(jié) 語

RFA應(yīng)用于肌肉骨骼系統(tǒng)的研究還不完整。許多中心對RFA治療肌肉骨骼系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌，特別是緩解疼痛方面的潛在作用還不知曉。隨著時間的推移，更多的醫(yī)師了解此項技術(shù)，這種手術(shù)會更普及。更新的技術(shù)，如RFA聯(lián)合骨水泥成形術(shù)可以使治療更成功，效果更好。目前，骨骼轉(zhuǎn)移癌的RFA作為姑息性手術(shù)有一定的優(yōu)勢。隨著技術(shù)及知識的不斷更新，RFA將來可能治愈這種癌病。應(yīng)用RFA與分子定向治療和新型的化療聯(lián)合可以達到這一目的。

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