流感疫苗對兒童和成人的免疫效果研究

孔 梅(綜述),李曉燕(審校)

(天津市疾病預(yù)防控制中心病原生物檢測所,天津 300011)

接種疫苗預(yù)防流感是被公認(rèn)的有效方法[1]。免疫效果研究對了解給藥途徑、疫苗不良反應(yīng)和其他方面的個體影響均有意義，能為接種者接受最佳預(yù)防措施提供理論依據(jù)。流感疫苗的效果可能隨疫苗接種人年齡或其他因素的改變而改變。該文比較了減毒活流感疫苗(live attenuated influenza vaccine，LAIV)和三價滅活肌內(nèi)注射流感疫苗(trivalent inactivated vaccines，TIV)在兒童和成人中的免疫效果，以助于制訂預(yù)防流感最有效的疫苗策略。LAIV通常適用于2～49歲的人群，TIV沒有年齡上限，不同生產(chǎn)廠家的疫苗有不同的年齡下限，部分疫苗可用于6個月的嬰兒[1]。

1 LAIV和TIV在6個月至18歲的兒童中的疫苗效果比較

歐洲和以色列在2002～2003年進行的研究評估了LAIV和TIV對兒童提供的相對保護性[2-3]。Ashkenazi等[2]比較了兩種劑量的LAIV或TIV,隨機對不同國籍的2187例6～71個月的兒童在反復(fù)呼吸道感染中的作用，這項研究中呼吸道感染包括普通感冒、急性中耳炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎和肺炎；復(fù)發(fā)定義為在過去的12個月中被兩次診斷為呼吸道感染，兩種疫苗接種組兒童的選取是相配對的，包括在過去12個月中有呼吸困難或哮喘的發(fā)病史，研究表明，LAIV接種者(24/1050)比TIV(50/1035)接種者減少了53%的細(xì)胞培養(yǎng)確診流感病例。對于大于該年齡組的研究結(jié)果也是一致的，LAIV接種者能更多地降低流感的發(fā)病率，而且能減輕流感發(fā)病的嚴(yán)重程度，可使更多的流感患者不發(fā)熱，不僅如此，LAIV接種者學(xué)?；蛲袃核鼻谔鞌?shù)也少于TIV(1.6 d vs 3.1 d)，同時LAIV接種者還能更少地使用抗生素[LAIV(17%) vs TIV(33%)][4]。

Fleming等[3]對不同國籍臨床診斷為哮喘的2229例6～17歲兒童進行了接種單劑量LAIV或TIV免疫效果評估，該評估包括使用高劑量全身性皮質(zhì)類固醇激素[潑尼松龍≥2 mg/(kg·d)或≥20 mg/d]的兒童，每個研究組中69%的兒童正在進行類固醇治療，43%的兒童有系統(tǒng)類固醇治療史，LAIV接種者(46/1109)比TIV(70/1102)減少35%的流感病例。Belshe等[4]認(rèn)為，對年齡為6～11歲和12～17歲兒童LAIV比TIV有更好的免疫保護效果。不過，F(xiàn)leming等[3]認(rèn)為這兩種疫苗接種者在學(xué)校的缺勤天數(shù)以及流感導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度之間無顯著差異，這與Ashkenazi等[2]的觀點不同。

Belshe等[5]在2004～2005年對不同國籍，隨機選取的8352例6～59個月兒童進行了LAIV和TIV比較的雙盲研究，以前接種過流感疫苗的兒童接種一劑疫苗，原來未接種過的兒童接種兩劑疫苗，確診方法是由疾病預(yù)防控制中心對類流感樣病例采樣進行細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒，類流感樣病例定義為發(fā)熱加上咳嗽、咽痛或流涕、鼻塞癥狀之一者，結(jié)果顯示，LAIV比TIV接種者能減少45%與流行株相匹配毒株導(dǎo)致的流感病例(53/3916 vs 93/3936)，減少58%與流行株有變異毒株導(dǎo)致的流感病例(102/3916 vs 245/3936)，與Ashkenazi等[2]的觀點相似。在接種疫苗再患病兒童中LAIV比TIV降低了疾病的嚴(yán)重程度，LAIV接種者不發(fā)熱的病例多于TIV(22% vs 12%)[6]。

在美國2003～2004年流感流行季，Piedra等[7]對大量非隨機性的人群進行研究表明，在A/Fujian/411/02(H3N2)變異流感毒株流行期間LATV可預(yù)防5～18歲年齡組的人群急性呼吸道疾病的發(fā)生，而TIV沒有該效果，LAIV的有效率約為56%，而且在5～9歲和10～18歲年齡組中無差異，由于該研究是非隨機選取的研究對象，所以對這兩種疫苗效果評估還應(yīng)考慮本底特性的不同。在LAIV與安慰劑比較的研究也支持這樣的結(jié)果，以前未接種疫苗的兒童接種兩次劑量LAIV的平均保護率是77%，而以前接種過疫苗的兒童再次接種單劑量LAIV的平均保護率是87%[8]。TIV與安慰劑對實驗室確診流感有效保護率分別是59%和65%[9-10]。

2 LAIV和TIV在17～49歲人群中的疫苗效果比較

密歇根大學(xué)的研究人員在州校園分別于2004～2005年、2005～2006年和2007～2008年流感流行季，對健康的18～49歲人群進行了LAIV 或TIV單劑量使用免疫效果的研究，該項研究對象是隨機選取，加入安慰劑對照組，在2004～2005年流行季期間，主要流行株是有抗原漂移的A/H3N2亞型，采用不同的檢測方法，如細(xì)胞培養(yǎng)法、聚合酶鏈反應(yīng)法或兩種方法同時采用來檢測流感病毒，檢測到的免疫保護效果是LAIV為48%～57%，TIV為74%～77%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2005～2006年流行季安慰劑組流感感染率為1.8%，比2004～2005年的安慰劑發(fā)病率7.8%低，所以檢測到疫苗的效果不十分顯著，根據(jù)檢測方法的不同，LAIV的絕對免疫效果范圍為8%～61%，而TIV是16%～23%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2007～2008年，由于A/H3N2抗原性變異導(dǎo)致流感活動加強，絕對免疫效果LAIV為36%～51%而TIV為68%～73%，通過這三個流感流行季期間進行的試驗表明，TIV比LAIV更有效，其中在2007～2008年差異顯著[11-13]。在這幾個流行季期間沒有關(guān)于疫苗接種者患病嚴(yán)重程度的研究報道。

自2004年以來，美國軍方每年接種大量LAIV和TIV，LAIV的接種率從2004～2005年的34%增加到2006～2007年的48%[14]。Wang等[14]進行回顧性隊列研究，研究對象為年齡在17～49歲的、不是新兵的現(xiàn)役軍人，分別于2004～2005年、2005～2006年或2006～2007年期間接種過LAIV或TIVA，由醫(yī)師的首次診斷來判斷是否為流感，在每個流感流行期間未接種組流感患病率是最高的，其次為LAIV接種人群，TIV接種人群患病率最低，顯示TIV的免疫保護效果優(yōu)于LAIV。

Eick等[15]隨后在2005～2006年和2006～2007年流感流行季，對同一研究群體進行了新兵和非新兵LAIV、TIV兩種疫苗保護性評估，與Wang等[14]對流感病例的定義是不同的，Eick等[15]是用細(xì)胞培養(yǎng)來確診美軍人群中的流感，診斷中不包括其他病原體導(dǎo)致的病例，結(jié)果顯示，在各年齡組中非新兵TIV接種者流感發(fā)病率較低。

3 LAIV和TIV在60歲以上成人中的疫苗效果比較

雖然還沒批準(zhǔn)在年齡≥50歲的成人中使用LAIV，但仍然有幾項關(guān)于這個年齡組的研究結(jié)果。研究者在南非對3009例≥60歲的老人進行隨機對照研究，因2002年流行季流感發(fā)病率太低導(dǎo)致LAIV和TIV對自然感染A型流感近似株的研究無有意義的結(jié)果，由A型流感近似株引起的確診流感疾病的發(fā)生率在LAIV接種者中為0.8%(12/1494)，TIV為0.5%(8/1488)；同時B型流感變異株引起的確診病例中每個治療組中的發(fā)病率也是近似的(9/1494 vs 5/1488)，但在接種疫苗的患病病例中，LAIV疫苗接種者手足心熱(LAIV 14%；TIV 46%)和發(fā)熱(LAIV 9%；TIV 31%)都較少[16]。

鑒于在老年人中LAIV和TIV的直接比較不能得出明確的結(jié)果，所以對安慰劑對照組的數(shù)據(jù)也進行了分析，在年齡≥60歲的研究對象中，進行了兩項流感疫苗的前瞻性、隨機的安慰劑對照組的研究，在這些研究中LAIV和TIV都同樣有效[17-18]。De Villiers等[17]在3242例年齡≥60歲的人群中進行了LAIV與安慰劑比較的研究，結(jié)果顯示，對A/H3N2亞型流感保護率是53%，對B型流感沒有效果。

4 LAIV和TIV的安全性

LAIV在所有年齡組中均會增加流涕、鼻塞的發(fā)生率[11-13]；導(dǎo)致年齡<6歲的兒童低熱和食欲減退[2,5]；在成人中導(dǎo)致喉痛、咳嗽和頭痛[12,-13,16]。TIV在所有年齡組中都會導(dǎo)致注射部位的局部反應(yīng)[11-13]和成人發(fā)熱、肌肉酸痛、眼部-呼吸道綜合征[13,18]。雖然高風(fēng)險基礎(chǔ)疾病的人群不建議接種LAIV，但還是有這方面的研究數(shù)據(jù)。在6～17歲患哮喘兒童中接種這兩種疫苗15 d后，LAIV接種者呼吸困難癥狀減少19.5%，TIV為23.8%，其他哮喘癥狀無顯著差異[3]。另外，在243例5～17歲接受穩(wěn)定抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的感染艾滋病毒兒童中未發(fā)現(xiàn)與LAIV和TIV疫苗接種相關(guān)的不良事件的發(fā)生[19]。Belshe等[20]研究顯示，在6～23個月接種LAIV兒童中嚴(yán)重喘息的發(fā)生率會增加，而對24～59個月兒童無影響。20世紀(jì)70年代中期，在美國發(fā)生了接種流感疫苗導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病，但近期研究證明流感病毒可能是引起吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率增高的原因，接種流感疫苗反而可降低吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生率[21-22]。

5 小 結(jié)

上述對LAIV和TIV的免疫效果比較研究表明，在兒童中LAIV可更好地預(yù)防6個月至17歲的兒童患流感，并且LAIV和TIV之間的免疫效果差異隨著流感病毒變異株的流行而增加。由于LAIV在6～23個月兒童中觀察到有增加呼吸困難的情況，所以只適用于2～17歲兒童。對17～49歲人群的大多數(shù)比較研究表明，TIV更有效或LAIV和TIV同樣有效，它們的有效性取決于所研究的特定群體、研究方法和疫苗與流行毒株的抗原性相匹配的程度。在年齡≥60歲人群中，LAIV和TIV同樣有效，但是由于數(shù)據(jù)有限，LAIV在美國目前還未被批準(zhǔn)年齡≥50歲的人群接種。LAIV和TIV對各年齡組都有預(yù)防流感的效果，但應(yīng)該對兒童和成人進行更多的LAIV和TIV的免疫效果比較研究，并且在研究時應(yīng)檢查被研究對象的免疫功能以及調(diào)查疫苗對流感疾病癥狀不同程度的影響作用，以便能找到更適合的疫苗策略，達(dá)到更好的預(yù)防效果。

[1] Fiore AE,Shay DK,Broder K,etal.Prevention and control of seasonal influenza with vaccines:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP),2009[J].MMWR Recomm Rep,2009,58(RR-8):1-52.

[2] Ashkenazi S,Vertruyen A,Aristegui J,etal.Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections[J].Pediatr Infect Dis J,2006,25(10):870-879.

[3] Fleming DM,Crovari P,Wahn U,etal.Comparison of the efficacy and safety of live attenuated cold-adapted influenza vaccine,trivalent,with trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma[J].Pediatr Infect Dis J,2006,25(10):860-869.

[4] Belshe RB,Toback SL,Yi T,etal.Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children 6 months to 17 years of age[J].Influenza Other Respi Viruses,2010,4(3):141-145.

[5] Belshe RB,Edwards KM,Vesikari T,etal.Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children[J].N Engl J Med,2007,356(7):685-696.

[6] Yang CF,Belshe RB,Kemble G,etal.Genetic sequence analysis of influenza viruses and illness severity in ill children previously vaccinated with live attenuated or inactivated influenza vaccine[J].Vaccine,2010,28(31):5128-5134.

[7] Piedra PA,Gaglani MJ,Kozinetz CA,etal.Trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine administered during the 2003-2004 influenza type A(H3N2) outbreak provided immediate,direct,and indirect protection in children[J].Pediatrics,2007,120(3):e553-e564.

[8] Rhorer J,Ambrose CS,Dickinson S,etal.Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children:a meta-analysis of nine randomized clinical trials[J].Vaccine,2009,27(7):1101-1110.

[9] Jefferson T,Rivetti A,Harnden A,etal.Vaccines for preventing influenza in healthy children[J].Cochrane Database Syst Rev,2008,(2):CD004879.

[10] Negri E,Colombo C,Giordano L,etal.Influenza vaccine in healthy children:a meta-analysis[J].Vaccine,2005,23(22):2851-2861.

[11] Monto AS,Ohmit SE,Petrie JG,etal.Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines[J].N Engl J Med,2009,361(13):1260-1267.

[12] Ohmit SE,Victor JC,Rotthoff JR,etal.Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines[J].N Engl J Med,2006,355(24):2513-2522.

[13] Ohmit SE,Victor JC,Teich ER,etal.Prevention of symptomatic seasonal influenza in 2005-2006 by inactivated and live attenuated vaccines[J].J Infect Dis,2008,198(3):312-317.

[14] Wang Z,Tobler S,Roayaei J,etal.Live attenuated or inactivated influenza vaccines and medical encounters for respiratory illnesses among US military personnel[J].JAMA,2009,301(9):945-953.

[15] Eick AA,Wang Z,Hughes H,etal.Comparison of the trivalent live attenuated vs.inactivated influenza vaccines among U.S.military service members[J].Vaccine,2009,27(27):3568-3575.

[16] Forrest BD,Steele AD,Hiemstra L,etal.A prospective,randomized,open-label trial comparing the safety and efficacy of trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines in adults 60 years of age and older[J].Vaccine,2011,29(20):3633-3639.

[17] De Villiers PJ,Steele AD,Hiemstra LA,etal.Efficacy and safety of a live attenuated influenza vaccine in adults 60 years of age and older[J].Vaccine,2009,28(1):228-234.

[18] Jackson LA,Gaglani MJ,Keyserling HL,etal.Safety,efficacy,and immunogenicity of an inactivated influenza vaccine in healthy adults:a randomized,placebo-controlled trial over two influenza seasons[J].BMC Infect Dis,2010,10:71.

[19] Levin MJ,Song LY,Fenton T,etal.Shedding of live vaccine virus,comparative safety,and influenza-specific antibody responses after administration of live attenuated and inactivated trivalent influenza vaccines to HIV-infected children[J].Vaccine,2008,26(33):4210-4217.

[20] Belshe RB,Ambrose CS,Yi T.Safety and efficacy of live attenuated influenza vaccine in children 2-7 years of age[J].Vaccine,2008,26 Suppl 4:D10-D16.

[21] Liang XF,Li L,Liu DW,etal.Safety of influenza A(H1N1) viccine in postmarketing surveillance in China[J].N Engl J Med,2011,364(7):638-647.

[22] Verity C,Stellitano L,Winstone AM,etal.Guillain-Barre syndrome and H1N1 influenza vaccine in UK children[J].Lancet,2011,378(9802):1545-1546.