Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞因子在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的免疫機(jī)制研究

張仲林，鐘 玲，袁明勇※，唐春梅(綜述)，凌保東(審校)

(1.四川省高校結(jié)構(gòu)特異性小分子藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610083； 2.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，成都 610083)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指機(jī)體在接觸變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介導(dǎo)的致敏介質(zhì)釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與所致的鼻黏膜非感染性炎性疾病，患者伴有高水平的血清過敏原特異性IgE和嗜酸性粒細(xì)胞增多。AR可導(dǎo)致許多疾病和勞動力喪失，其發(fā)病率高且呈上升趨勢，現(xiàn)已成為國際關(guān)注性疾病。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，AR是由Th1/Th2免疫反應(yīng)的失衡引發(fā)，以鼻黏膜Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢的變應(yīng)性炎癥[1]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞在過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用,Treg細(xì)胞極其復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì),一直以來都是研究的熱點(diǎn)[2]。直到2005年認(rèn)識到產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)17的Th17細(xì)胞是一類起負(fù)調(diào)節(jié)作用的CD4+、CD25+T細(xì)胞亞群，可抑制免疫反應(yīng)和維持機(jī)體的耐受[3]。后來通過對AR發(fā)病機(jī)制更深入的研究，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制已經(jīng)由Th1/Th2細(xì)胞模式擴(kuò)展到Th1/Th2/Th17和Treg細(xì)胞模式[4]。在AR發(fā)生與發(fā)展中，這4種不同T細(xì)胞亞群的相關(guān)細(xì)胞因子都發(fā)揮了重要的作用，該文就這方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 Th1細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子

Th1細(xì)胞是初始T細(xì)胞在IL-12刺激下分化而成的免疫細(xì)胞，其主要增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫，特別是抗胞內(nèi)病原體的感染。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)因子是重要的抗炎因子。IFN-γ由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，是巨噬細(xì)胞活化必不可少的細(xì)胞因子，它能使吞噬細(xì)胞吞噬和殺傷病原體的活力增強(qiáng)，同時促進(jìn)IgG的生成。IFN-γ能夠抑制IL-4誘導(dǎo)的IgE的合成，從而抑制體內(nèi)IgE的生成[5]。IL-12是一種多功能細(xì)胞因子，通過促進(jìn)IFN-γ的生產(chǎn)和擴(kuò)散，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷活性，來誘導(dǎo)細(xì)胞免疫[6]。它誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化的同時抑制產(chǎn)生Th2細(xì)胞，增強(qiáng)Th1細(xì)胞型免疫應(yīng)答[7]。試驗(yàn)研究表明，AR患者血清IL-12水平顯著降低[8]?？梢?，Th1細(xì)胞因子主要為IL-12所驅(qū)動誘發(fā)，主要分泌IL-2、IFN-γ、腫瘤壞死因子β等，其功能為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、輔助細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化、介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答、參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)等，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生與發(fā)展。

2 Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子

Th2細(xì)胞是初始T細(xì)胞在IL-4刺激下分化而成的免疫細(xì)胞，其主要對抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲的免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞分泌的IL-13和IL-4是AR中重要的炎性因子，同時還存在一些Th2細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子(如IL-33)。研究發(fā)現(xiàn)，AR患者外周血中Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-13等分泌增多，同時出現(xiàn)局部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[9]。IL-4是專屬的IgE同型轉(zhuǎn)換因子，它可以促進(jìn)免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換為IgG和IgE[10]；并且刺激IgE的基因重組和IgE的信使RNA的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)B細(xì)胞的IgE產(chǎn)生，使免疫系統(tǒng)對小量抗原刺激發(fā)生免疫應(yīng)答[11]。在人體內(nèi)，IL-13增殖B細(xì)胞和促進(jìn)IgE的合成、促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)等，亦可直接作用于嗜酸性粒細(xì)胞，包括促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的存活、活化和募集,從而在IgE和嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[12]。IL-9能夠募集嗜酸性粒細(xì)胞，并且通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞的成熟來誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生、發(fā)展[13]。IL-33是一種促炎細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞炎性反應(yīng),增強(qiáng)IL-5和IL-13的局部水平[14]；它不僅可以促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]，還作為Th2細(xì)胞的趨化因子[16]。此外，IL-33通過直接影響先天性或獲得性免疫細(xì)胞，不僅可以增強(qiáng)Th2細(xì)胞免疫，在一定條件下也可以促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生，增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫，這與IL-1家族的另一個細(xì)胞因子IL-18的功能活性相似[17]。IL-33能夠增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和恒定自然殺傷T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[18]，特別是在IL-12存在的條件下[19]。IL-33與其受體ST2結(jié)合后激活核因子κB和絲裂原激活蛋白激酶，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)，導(dǎo)致黏膜器官發(fā)生嚴(yán)重的病理學(xué)改變[20]。IL-33通過與其受體ST2結(jié)合，發(fā)揮其增強(qiáng)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)的效應(yīng)，在AR患者的鼻上皮IL-33和ST2的表達(dá)顯著升高[21]，可見，Th2細(xì)胞因子主要為IL-4所驅(qū)動誘發(fā)，其主要執(zhí)行細(xì)胞因子是IL-4、IL-5、IL-13，其最重要的執(zhí)行細(xì)胞為肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞。Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)對應(yīng)的是第Ⅰ型自體免疫疾病，即過多的Th2細(xì)胞因子將激活肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生與發(fā)展。

3 Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子

分泌IL-17的Th17細(xì)胞是一種獨(dú)特的Th細(xì)胞亞群，IL-17是Th17細(xì)胞分泌的重要促炎因子，通過激活促炎因子和調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-5來調(diào)控AR的發(fā)生與發(fā)展。IL-17包括(IL-17A～F)6種細(xì)胞因子。IL-17具有強(qiáng)烈的促炎作用，它能誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、腫瘤壞死因子)和趨化因子(如單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2)及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起組織細(xì)胞浸潤和組織破壞[22]。在Th17細(xì)胞因子中，IL-17A在AR發(fā)展中的作用最為重要。IL-17A能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，還能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟。在AR模型小鼠體內(nèi)IL-17A的缺乏會抑制IL-5的產(chǎn)生，降低鼻腔灌洗液中IL-5的水平。IL-23和IL-27都是IL-12的家族成員，在Th17細(xì)胞活化中起著重要作用[23]。Oppmann等[24]發(fā)現(xiàn)并命名了IL-23，它是IL-12家族的新成員，與IL-12有著共同的P40亞單位。IL-23由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它能活化Th17細(xì)胞表達(dá)炎性細(xì)胞因子(如IL-17等)和趨化因子[25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏IL-23時幾乎沒有Th17細(xì)胞存在，IL-23的缺乏雖然不影響Th17細(xì)胞的正常產(chǎn)生，卻使其不能擴(kuò)展和存活[26]。因此，IL-23不是Th17細(xì)胞分化的必需因子，卻是Th17細(xì)胞存活、繁殖的重要因子[27]。在誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞因子IL-6、IL-21和IL-23在不同階段起作用，首先是IL-6上調(diào)IL-21，然后IL-6和IL-21上調(diào)IL-23受體，最后由IL-23上調(diào)Th17的效應(yīng)功能和增加致病性[28]。IL-27是一種異源二聚體細(xì)胞因子，由激活的抗原呈遞細(xì)胞所分泌[29]。它通過促進(jìn)幼稚CD4+T細(xì)胞向Th1方向分化而促成炎癥[30]；與此相反，它又抑制幼稚CD4+T細(xì)胞向Th2和Th17方向分化并促進(jìn)分泌IL-10的Treg細(xì)胞的發(fā)育和分化而抑制炎癥[31]。IL-27通過拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-6對幼稚CD4+T細(xì)胞的作用，幾乎可以完全抑制其分化為Th17細(xì)胞，但是對于已經(jīng)分化為Th17細(xì)胞的功能影響很小[32]。此外，IL-6和IL-21在Th17細(xì)胞的發(fā)展中也起著重要的作用，IL-6和IL-21通過誘導(dǎo)IL-23受體的表達(dá)來促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化[33]?？梢?，Th17細(xì)胞主要由IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子β所驅(qū)動誘發(fā)，其主要的執(zhí)行細(xì)胞因子是IL-1、IL-6以及腫瘤壞死因子α，其最重要的執(zhí)行細(xì)胞為嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞等，最終能有效地介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的興奮過程，從而有效地介導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎組織的炎性反應(yīng)。

4 Treg細(xì)胞在AR中的作用

Treg細(xì)胞是一類起負(fù)調(diào)節(jié)作用的CD4+、CD25+T細(xì)胞亞群，以叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3作為其特征性標(biāo)志，而叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3同時也參與其分化和發(fā)育[34]。Treg細(xì)胞通過一些機(jī)制(如分泌IL-10等)誘導(dǎo)免疫耐受[35]，通過抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，抑制T細(xì)胞的活化及促進(jìn)某些抑制性細(xì)胞因子的分泌等，在外周免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用[36]。IL-10由單核吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th1和Th2細(xì)胞產(chǎn)生，它在T細(xì)胞的反應(yīng)中作為細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的抑制劑[37]。IL-10是抑制性的細(xì)胞因子，它能抑制IgE同時提高IgG4的產(chǎn)生[38]。IL-10通過以上方式來發(fā)揮其在AR中的免疫抑制作用，減少炎癥對組織的損傷。Collison等[39]發(fā)現(xiàn)了又一個抑制性的細(xì)胞因子IL-35，它是IL-2家族的新成員，IL-35由Treg細(xì)胞分泌，它主要的功能是抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性。雖然IL-35與IL-12細(xì)胞因子家族其他成員有相同的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和配體，但在其產(chǎn)生和生物學(xué)特性方面有所不同。IL-35不同于其他家族成員由多種抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生，它僅由Treg細(xì)胞分泌；實(shí)驗(yàn)研究表明，IL-35能夠促進(jìn)Th1和Treg細(xì)胞的增殖，另一方面又能抑制Th17細(xì)胞的分化，從而發(fā)揮其免疫抑制的作用[40]?？梢?，Treg細(xì)胞與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達(dá)可導(dǎo)致自身免疫性疾病，主要通過直接影響其他Th1、Th2細(xì)胞的相關(guān)因子，間接導(dǎo)致AR的發(fā)生與推動AR病情發(fā)展。

5 展 望

AR發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜，擴(kuò)展后的Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞模式更有助于對疾病更深入和全面地理解。在該模式中，細(xì)胞因子之間的相互作用錯綜復(fù)雜，而目前這方面的研究并不十分明確，多停留在理論探討層面，還未進(jìn)行更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。今后，對Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞模式更深層次的研究，將有助于AR發(fā)病分子機(jī)制的探討及AR治療的新作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

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