腦室-嗅覺神經(jīng)發(fā)生系統(tǒng)與抑郁癥的關(guān)系

和永生(綜述)，楊德雨(審校)

(1.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院門診部，重慶 402160； 2.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 402160)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，具有高發(fā)病、高復發(fā)、高致殘等特點。2005年美國的一項流行病學調(diào)查研究顯示，抑郁癥終生患病率高達16.6%，且有逐漸增高趨勢[1]。抑郁癥給人類帶來沉重的經(jīng)濟社會負擔，但其發(fā)病機制至今仍不清楚。自從2000年Malberg等[2]提出“抑郁癥海馬神經(jīng)發(fā)生障礙假說”以來，越來越多的研究聚焦到海馬神經(jīng)發(fā)生與抑郁癥的關(guān)系。然而海馬神經(jīng)發(fā)生的減緩并不一定能使實驗動物產(chǎn)生抑郁樣行為，增強海馬神經(jīng)發(fā)生也不是抗抑郁治療的唯一機制[3]。近年來，成年哺乳動物另一神經(jīng)發(fā)生腦區(qū)腦室-嗅覺神經(jīng)發(fā)生系統(tǒng)(ventriculo-olfactory neurogenic system，VONS)與抑郁癥的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。

1 VONS

成年哺乳動物腦內(nèi)存在兩個主要的神經(jīng)發(fā)生部位——海馬齒狀回顆粒細胞下層和側(cè)腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)，后者是成年最大的神經(jīng)發(fā)生部位。SVZ新生的神經(jīng)前體細胞沿著吻側(cè)流束(rostral migration stream，RMS)遷移到嗅球，分化成熟為嗅球中間神經(jīng)元——球旁細胞和顆粒細胞，整合到嗅球神經(jīng)環(huán)路中[4]。2007年Curtis等[5]在Science雜志首次報道，人類同嚙齒類動物一樣，SVZ新生的神經(jīng)前體細胞也通過RMS遷移到嗅球，并將SVZ、RMS和嗅球定義為VONS。

2 VONS的功能

目前關(guān)于VONS的功能研究不是很多，現(xiàn)有研究結(jié)果提示成年哺乳動物VONS可能有4個主要功能。①參與嗅覺的學習與記憶。氣味濃郁的環(huán)境可以增加嗅球新生神經(jīng)元的數(shù)量和提高嗅覺記憶，而閉合鼻孔則會抑制SVZ神經(jīng)干細胞增殖進而導致嗅球新生神經(jīng)元數(shù)量減少[6-7]。2000年Gheusi等[8]對神經(jīng)細胞黏附分子基因剔除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，從SVZ產(chǎn)生并遷移到嗅球的新生神經(jīng)元數(shù)量大約減少40%，且氣味辨別能力受損。隨后Enwere等[9]和Bath等[10]的研究也進一步證實VONS神經(jīng)發(fā)生與氣味辨別能力密切相關(guān)。2010年Sultan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VONS神經(jīng)發(fā)生不僅參與短期的嗅覺記憶，同時對保持長期的嗅覺記憶也起著重要作用。②參與生殖行為。Smith等[12]通過對草原田鼠的發(fā)情活動研究發(fā)現(xiàn)，雌性草原田鼠在發(fā)情期SVZ及RMS的神經(jīng)前體細胞顯著增多，提示VONS參與了其性行為活動。2003年Shingo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠懷孕期和泌乳期VONS神經(jīng)發(fā)生增加，提示VONS參與母性行為，可能對雌鼠識別幼崽起到一定的作用。此外，2010年Mak等[14]將雄性小鼠與其幼崽合籠后也發(fā)現(xiàn)雄性小鼠VONS神經(jīng)發(fā)生增加，提示VONS也參與雄鼠對其幼崽的識別。③參與社交行為。將雌性小鼠暴露于雄性小鼠的不同氣味之中7 d可導致其VONS神經(jīng)發(fā)生增多，提示VONS神經(jīng)發(fā)生參與了嚙齒類動物各式各樣的社交行為[15-16]。相反，2010年Feierstein等[17]運用局部γ射線照射方法特異性抑制雌性小鼠SVZ神經(jīng)發(fā)生，發(fā)現(xiàn)雌性小鼠與雄性小鼠間社交行為異常。④參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復。多個研究結(jié)果，顯示各種類型的腦損傷和一些變性疾病都可能促進SVZ神經(jīng)干細胞增殖、遷移和分化，這些遷移細胞都是向非嗅球區(qū)的病變區(qū)遷移，在病變區(qū)分化為成熟的神經(jīng)細胞或膠質(zhì)細胞參與修復機制[18-19]。

3 VONS與抑郁癥的關(guān)系

3.1抑郁癥患者嗅覺敏感性降低和嗅球體積縮小 嗅覺功能相關(guān)腦區(qū)與精神疾病可能涉及的腦區(qū)部分重疊[20]。自1990年Serby等[21]首次報道抑郁癥患者嗅覺敏感性降低以來，許多學者不斷優(yōu)化嗅覺功能的檢測方法對抑郁癥患者進行嗅覺功能測試，試圖探尋抑郁癥患者嗅覺功能是否存在障礙。2008年Atanasova等[22]系統(tǒng)回顧了近年來抑郁癥患者嗅覺功能的研究，大多數(shù)研究結(jié)果顯示抑郁癥患者存在嗅覺敏感性降低。此外，由于嗅球體積與嗅覺敏感性密切相關(guān)，2010年Negoias等[23]運用神經(jīng)影像的方法檢測了首發(fā)重性抑郁患者的嗅球體積，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者嗅球體積顯著縮小，且嗅球體積與抑郁嚴重程度呈負相關(guān)。以上研究進一步證實抑郁癥患者存在嗅覺敏感性降低，同時提示嗅球體積縮小可能是抑郁癥患者嗅覺敏感性降低的原因。

3.2雙側(cè)嗅球切除抑郁模型大鼠 1978年Cairncross等[24]觀察到長期抗抑郁藥物治療能使切除雙側(cè)嗅球大鼠的易激行為恢復正常，進而提出并建立了雙側(cè)嗅球切除大鼠抑郁模型。雙側(cè)嗅球切除大鼠抑郁模型被廣泛用于抑郁癥發(fā)病機制和抗抑郁藥物評價的研究,具有制作簡單、抗抑郁藥物治療有效、腦內(nèi)神經(jīng)病理生理改變與臨床患者高度相似等特點。2005年Song等[25]回顧文獻后認為，雙側(cè)嗅球切除大鼠抑郁模型杏仁核結(jié)構(gòu)功能的改變可能造成大鼠的抑郁樣行為，藍斑和中縫背核的結(jié)構(gòu)功能改變可能導致大鼠去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)改變，而皮質(zhì)、海馬結(jié)構(gòu)功能改變可能引起大鼠學習記憶行為損傷。2013年Oral等[26]進一步研究發(fā)現(xiàn)，切除大鼠雙側(cè)嗅球也可引起僵核神經(jīng)元變性，與抑郁樣行為相關(guān)。以上研究提示，嗅球結(jié)構(gòu)或功能改變可能影響與其密切聯(lián)系的腦區(qū)，進而導致嚙齒類動物的抑郁樣行為。

3.3抑郁模式動物VONS神經(jīng)發(fā)生降低 2006年Keilhoff等[27]對嗅球切除抑郁模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，抑郁動物模型SVZ神經(jīng)干細胞增殖減少，而經(jīng)抗抑郁藥丙咪嗪治療后，SVZ神經(jīng)干細胞增殖恢復正常。隨后，2007年Mineur等[28]和Hitoshi等[29]對不同抑郁模型小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)其SVZ神經(jīng)干細胞增殖降低。2011年Yang等[30]進一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性不可預見性溫和刺激抑郁模型大鼠不僅SVZ神經(jīng)干細胞增殖降低，其嗅球神經(jīng)前體細胞和成熟神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，同時伴隨突觸前膜功能障礙、嗅球體積減小和嗅覺功能障礙，與臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者嗅覺敏感性降低和嗅球體積減小相吻合。抑郁模型大鼠嗅球成熟神經(jīng)元減少可能與細胞凋亡增多有關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)前體細胞凋亡增多，提示神經(jīng)前體細胞數(shù)量減少可能與SVZ神經(jīng)干細胞增殖減少有關(guān)[31]。

4 展 望

近年來關(guān)于VONS與抑郁癥關(guān)系的研究已取得重大進展，越來越多的研究提示VONS可能參與了抑郁癥的發(fā)病。然而，目前的研究還只是剛剛起步，抑郁模式動物VONS神經(jīng)發(fā)生為什么降低，神經(jīng)發(fā)生降低參與了哪些抑郁樣行為，抗抑郁治療能否逆轉(zhuǎn)該神經(jīng)發(fā)生降低等問題仍需進一步研究。相信隨著對抑郁癥VONS研究的不斷深入，諸多問題會逐漸闡明，進而為抑郁癥患者的診治帶來新的希望。

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