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    離子液體輔助巴洛沙星的綠色合成*

    2014-03-07 01:47:36何新蕾郝二軍張玲邱盼盼
    中國醫(yī)學創(chuàng)新 2014年24期
    關鍵詞:巴洛沙星新藥

    何新蕾郝二軍張玲邱盼盼

    離子液體輔助巴洛沙星的綠色合成*

    何新蕾①郝二軍②張玲①邱盼盼②

    目的:研究離子液體輔助巴洛沙星的合成路線。方法:以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯和3-甲胺基哌啶為起始原料,在綠色反應介質(zhì)離子液體[bmim]PF6中合成新藥巴洛沙星。結(jié)果:在離子液體中合成巴洛沙星,總產(chǎn)率為68.5%。最佳反應時間應控制在6 h左右;離子液體經(jīng)過5次重復使用以后,新藥巴洛沙星的收率才開始明顯降低;在合成新藥巴洛沙星時使用不同的離子液體對產(chǎn)品收率影響不大。結(jié)論:該方法反應條件溫和,操作簡便,產(chǎn)率高,產(chǎn)品純度高,有機溶劑殘留低等優(yōu)點,且反應介質(zhì)離子液體可循環(huán)利用。

    巴洛沙星; 綠色合成; 離子液體

    由日本中外制藥與韓國Choongwac制藥聯(lián)合研究開發(fā)的最新一代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥巴洛沙星(Balofloxacin)是新型廣譜高效抗菌素,具有廣闊的市場應用前景。2002年3月以商品名“Q-roxin”在韓國上市銷售,臨床使用的是二水合物[1-5]。其化學名:1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲胺基-1-呱啶基)-8甲氧基-4-氧代-1,4二氫喹啉-3羧酸二水合物。文獻報道的巴洛沙星的合成工藝收率較低,選擇性差,而且大量使用甲醇、乙腈等有毒有機溶劑,不可避免地對環(huán)境造成污染。綠色替代溶劑離子液體作為一種新型綠色反應介質(zhì),近年來獲得了突飛猛進的發(fā)展,已在多種醫(yī)藥中間體合成中得到了應用,表現(xiàn)出一些獨特的優(yōu)勢[7-15]。本文研究了新藥巴洛沙星在離子液體中的合成路線,并考察了反應時間、不同的離子液體以及離子液體的重復使用次數(shù)對新藥巴洛沙星收率的影響,該合成路線制備出的產(chǎn)品純度高,有機溶劑殘留低,而且產(chǎn)率較高,離子液體可重復使用,既降低了反應成本,又大大減少了對環(huán)境的污染,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

    圖1 新藥巴洛沙星的合成路線

    1 材料與方法

    1.1 主要試劑與儀器 核磁共振波譜儀(德國Bruker DPX-400M)核磁共振儀;PE-2400型元素分析儀(美國PE公司);FTS-40型傅立葉變換紅外分光光度儀(美國BIO-RAD公司);KBr壓片;日本島津DT-40型熱分析儀;美國惠普Agilent HP1200型高效液相色譜儀。所用試劑均為分析純。

    1.2 中間體1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯(化合物3)的制備 向500 mL干燥的三口燒瓶中,依次加入硼酸28.6 g(0.46 mol)和乙酸酐155 mL(1.64 mol),于110~120 ℃攪拌反應2 h。稍冷,加入乙酸155 mL,同溫度下,攪拌2 h,降溫至80 ℃以下,加入1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(化合物2)100 g(0.31 mol),于80~100 ℃攪拌反應6 h。反應液減壓蒸去約2/3混合溶劑,降至室溫,將殘余物傾入600 mL冰水中,繼續(xù)攪拌2 h。過濾,濾餅依次用大量水、少量乙醇清洗,真空干燥,得白色固體120.6 g,收率96.12%。mp:113~117 ℃。TLC展開劑:甲醇,Rf=0.62。

    1.3 巴洛沙星的制備 向500 mL干燥的反應瓶中,加入化合物3 100 g(0.24 mol),3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽84 g(0.45 mol),三乙胺37 mL(0.27 mol),[bmim] BF4離子液體200 mL,于50~60 ℃反應6 h(文獻[1-2]報道24 h)。TLC顯示反應完畢(展開劑,C2H5OH:NH3.H2O=5:1,Rf=0.39)。加入25%NaOH溶液280 mL,加熱至80 ℃攪拌反應3 h。TLC顯示反應完畢(展開劑,C2H5OH:NH3.H2O=5:1,Rf=0.36)。向反應液中加入370 mL水,攪拌用20%乙酸調(diào)pH至9,繼續(xù)攪拌2 h,過濾,依次用水、乙酸乙酯洗滌。真空干燥,得類白色粉末狀固體(粗品)60.8 g,粗品用乙醇/水(1:1,V/V)來精制,得類白色粉末狀固體(巴洛沙星二水物)50.6 g,收率為93.82%。mp:121~123 ℃(文獻值:122~124 ℃),含量:99.78%(HPLC面積歸一化法,文獻[3]報道99.61%)。樣品(C、H、N、F)的元素分析測定值(m%,括號內(nèi)為計算值):C56.59 (56.46),H6.65(6.63),N9.84(9.88),F(xiàn)4.40(4.47)(氟的測定采用氧瓶法)。IR:3397 cm-1,1327 cm,1284 cm-1,1627 cm-1,2422 cm-1,1627 cm,3019 cm-1,1581 cm-1,1550 cm-1,823 cm-1、736 cm-1,2949 cm-1、2863 cm-1,1460 cm-1、1372 cm-1;1HNMR( 溶 劑CF3COOD):δ1.05(s,2H),1.28(m,2H),1.86(m,3H),2.21(s,1H),2.83(s,3H),3.34(t,1H),3.50(d,3H),3.69(s,3H),3.84(d,1H),4.36(s,1H),7.91 (d,1H),9.16(s,1H)。該樣品的紅外光譜圖特征、核磁圖譜、元素分析結(jié)果與目標化合物巴洛沙星的化學結(jié)構(gòu)符合[2-4]。

    2 結(jié)果

    2.1 巴洛沙星總產(chǎn)率 在離子液體中合成巴洛沙星,總產(chǎn)率為68.5%。

    2.2 反應時間對新藥巴洛沙星收率的影響 在離子液體中合成新藥巴洛沙星時,其他實驗條件保持不變,考察不同的反應時間對巴洛沙星產(chǎn)率的影響,實驗結(jié)果見圖2。

    由圖2可見,反應時間較短時,巴洛沙星收率較低;反應時間達到6 h時,收率較高,再延長反應時間,收率提高不大,而且制備的產(chǎn)品純度降低,副產(chǎn)物較多,所以最佳反應時間應控制在6 h左右。

    圖2 反應時間對巴洛沙星收率的影響

    2.3 離子液體重復使用次數(shù)對新藥巴洛沙星收率的影響 反應介質(zhì)能否重復利用是“綠色化學”關注的重要內(nèi)容。保持其他實驗條件不變,考察所用離子液體的重復使用次數(shù)對新藥巴洛沙星收率的影響,實驗結(jié)果見圖3。

    圖3 離子液體重復使用次數(shù)對巴洛沙星收率的影響

    由圖3可見,離子液體經(jīng)過5次重復使用以后,新藥巴洛沙星的收率才開始明顯降低,說明離子液體在合成新藥巴洛沙星時可多次重復使用。

    2.4 不同離子液體對新藥巴洛沙星收率的影響 相同條件下分別考察了不同的離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽([EPy]BF4)和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmim]PF6)對新藥巴洛沙星收率的影響,收率依次為:93.82%、93.73%、93.51%。在合成新藥巴洛沙星時使用不同的離子液體對產(chǎn)品收率影響不大。

    3 討論

    在離子液體介質(zhì)中合成新藥巴洛沙星,不僅提高了產(chǎn)品的收率,而且大大縮短了反應時間,降低了有機溶劑殘留量,所得新藥巴洛沙星的純度高,符合藥用標準。離子液體在合成新藥巴洛沙星的反應中既起到溶媒作用又起到催化作用,且可以多次有效重復使用,既節(jié)約了成本,又減少了對環(huán)境的污染。而使用不同的離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽([EPy]BF4)和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmim]PF6)作反應介質(zhì),對新藥巴洛沙星收率的影響不大。

    總之,在離子液體中合成新藥巴洛沙星是一條有效的新綠色合成途徑,并表明離子液體這一綠色反應介質(zhì)在藥物合成中具有廣闊的應用前景。

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    Green Synthesis of Balofloxacin by Ionic Liquids

    HE Xin-lei,HAO Er-jun,ZHANG Ling,et al.//Medical Innovation of China,2014,11(24):127-129

    Objective:To study the synthesis of balofloxacin by ionic liquids.Method:Balofloxacin was synthesized from 1-cyclopropyl-6, 7-difluoro-1, 4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline boron diethyl carboxy-late with 3-methylaminopiperidine in ionic liquids.Result:Balofloxacin was synthesized in ionic liquids, the total yield was 68.5%. The best response time should be controlled at about 6 h. Ionic liquid after repeated use for 5 times, the drug yield of Balofloxacin began to decrease. There was no effect for the product yield when used different ionic liquid to synthesize Balofloxacin.Conclusion:The method has the advantages of mild reaction condition, simple operation, high yield, high product purity, residual organic solvents is low, and the reaction medium ionic liquid can be recycled.

    Balofloxacin; Green synthesis; Ionic liquid

    10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.044

    2014-02-12) (本文編輯:蔡元元)

    河南省教育廳科學技術研究重點項目(13B350079)

    ①漯河醫(yī)學高等專科學校 河南 漯河 462002

    ②河南師范大學化學化工學院

    何新蕾

    First-author’s address:Medical College of Luohe,Luohe 462002,China

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