人附睪蛋白4和影像學(xué)檢查對卵巢癌診斷的研究進(jìn)展

周忠春 張艷利 姜 楠 楊 梅 郭順林

人附睪蛋白4和影像學(xué)檢查對卵巢癌診斷的研究進(jìn)展

周忠春 張艷利 姜 楠 楊 梅 郭順林

卵巢腫瘤；附睪蛋白4；超聲檢查；體層攝影術(shù)，X線計算機(jī)；磁共振成像；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；綜述

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，70%～80%的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，其5年生存率僅為20%～30%，而早期卵巢癌患者的生存率可達(dá)92%[1]。因此，提高卵巢癌的早期診斷、術(shù)前臨床分期及良惡性鑒別能力有重要意義。目前臨床最常用的卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物是CA125，但50%的早期卵巢上皮性癌的CA125升高，20%的卵巢上皮性癌不表達(dá)CA125，且在其他婦科良性疾病、部分系統(tǒng)惡性腫瘤中CA125也可以陽性表達(dá)，從而限制了其臨床應(yīng)用[2]。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）是一種新的腫瘤標(biāo)志物，其在癌旁組織、正常組織及良性腫瘤中含量極低，但在卵巢癌中含量較高，是卵巢癌早期診斷及良惡性鑒別診斷的重要指標(biāo)。HE4和CA125的結(jié)構(gòu)及診斷卵巢癌的特點見表1[3-5]。影像學(xué)檢查在卵巢腫瘤臨床分期和良惡性鑒別中具有重要作用，但其對卵巢癌早期診斷的特異度不高。本文對HE4和影像學(xué)檢查對卵巢癌的診斷價值作一綜述。

表1 HE4和CA125的結(jié)構(gòu)及診斷卵巢癌的特點

1 HE4

1.1 HE4的結(jié)構(gòu)、功能及其在組織中的表達(dá) HE4基因是1991年由Kirchhoff等[6]在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，一個酸性、小的單信號肽和半胱氨酸豐富的多肽為特點的小分子分泌蛋白，是乳清酸蛋白結(jié)構(gòu)域家族中的一員，可能是一種與精子成熟有關(guān)的蛋白酶抑制劑。1999年Schummer等[7]分析了不同來源的卵巢癌及癌旁組織的基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)HE4基因與卵巢癌有關(guān)，HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，但在癌旁組織中不表達(dá)。2003年Hellstr?m等[2]通過酶聯(lián)免疫吸附測定法對比檢測HE4和CA125在絕經(jīng)后婦女血清中的水平，提出HE4的敏感度優(yōu)于CA125，可以作為診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。2005年Drapkin等[8]用免疫組化方法測定了HE4在不同類型卵巢癌中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)HE4在100%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、93%的卵巢漿液性癌及50%的卵巢透明細(xì)胞癌中表達(dá)，而在卵巢黏液性癌及正常卵巢組織中不表達(dá)。Huhtinen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CA125在所有類型的子宮內(nèi)膜異位癥中均升高；而HE4在非卵巢性子宮內(nèi)膜異位癥中升高，在卵巢性子宮內(nèi)膜異位癥中下降，提示HE4聯(lián)合CA125檢測可以提高卵巢癌診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確率。

1.2 HE4在卵巢癌早期診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用 Havrilesky等[3]通過檢測不同分期卵巢癌患者血清中的HE4發(fā)現(xiàn)，HE4診斷早期卵巢癌（I、II期）的敏感度（64.3%）高于CA125（42.9%）。2008年Moore等[4]研究了HE4、CA125、可溶性間皮素相關(guān)蛋白、糖類抗原72-4等9種腫瘤標(biāo)志物在67例侵襲性卵巢上皮性癌和166例卵巢良性疾病患者血清中的水平，發(fā)現(xiàn)在特異度同為95%的情況下，單一HE4診斷卵巢癌的敏感度最高（72.9%），高于CA125的43.3%；聯(lián)合檢測時，CA125和HE4的敏感度最高（76.4%），在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合其他標(biāo)志物檢測不能提高診斷敏感度。2011年景曉剛等[10]分析CA125、HE4檢測影像學(xué)檢查（彩色多普勒超聲、CT、MRI）在卵巢上皮性癌診斷中的價值，發(fā)現(xiàn)CA125和HE4聯(lián)合診斷在卵巢癌中的陽性檢出率（95.2%）較任一單一標(biāo)志物的陽性檢出率（CA125為76.2%、HE4為78.6%）高，并提出CA125、HE4聯(lián)合影像學(xué)檢查可以進(jìn)一步提高卵巢癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確率。2009年Moore等[11]根據(jù)血清HE4、CA125測值及絕經(jīng)狀態(tài)提出了卵巢惡性風(fēng)險計算法（the risk of ovarian malignancy algorithm, ROMA），計算卵巢的風(fēng)險預(yù)測指數(shù)（PI）。未絕經(jīng)女性PI＝－12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN (CA125)；絕經(jīng)女性PI＝－8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN (CA125)；風(fēng)險預(yù)測概率＝exp(PI)/[1+exp(PI)]。

未絕經(jīng)女性患卵巢癌高風(fēng)險的有效檢測臨界點為13.1%，＜13.1%提示低風(fēng)險；絕經(jīng)女性患卵巢癌高風(fēng)險的有效檢測臨界點為27.7%，＜27.7%提示低風(fēng)險。ROMA法將75.0%的絕經(jīng)后良性腫瘤劃入低風(fēng)險組，將92.3%的卵巢上皮癌和交界性腫瘤劃入高風(fēng)險組，有助于卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診治。HE4和ROMA法已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用來評價卵巢癌[12]。2010年Moore等[5]研究表明，ROMA法優(yōu)于基于超聲、CA125及絕經(jīng)狀態(tài)的惡性風(fēng)險指數(shù)，有望成為篩查高?；颊叩氖走x方法，但ROMA法對絕經(jīng)前患者卵巢癌的風(fēng)險預(yù)測有待進(jìn)一步研究。

1.3 HE4在卵巢癌療效評估、復(fù)發(fā)監(jiān)測中的應(yīng)用 HE4不僅有助于卵巢癌的早期診斷及良惡性鑒別，也是術(shù)前評估、療效預(yù)測及判斷有無復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。Midulla等[13]研究HE4聯(lián)合多層螺旋CT對晚期卵巢癌進(jìn)展的診斷價值，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腹膜種植、網(wǎng)膜增厚組HE4水平明顯高于單個或多個小腹膜種植轉(zhuǎn)移組（P＜0.0001）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的廣泛程度與HE4水平顯著相關(guān)（P＜0.0001），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越廣泛，HE4水平越高。Angioli等[14]研究表明HE4對晚期卵巢癌患者理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)前評估優(yōu)于CA125。Hynninen等[15]評估HE4監(jiān)測晚期卵巢癌患者化療療效的價值，發(fā)現(xiàn)HE4水平與影像學(xué)表現(xiàn)及臨床療效反應(yīng)一致，新輔助化療組影像學(xué)檢查聯(lián)合HE4評估優(yōu)于聯(lián)合CA125。卵巢癌患者術(shù)后HE4水平較術(shù)前明顯下降[16]。Anastasi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血清HE4水平升高較CA125升高早5～8個月。

2 影像學(xué)方法在卵巢癌中的應(yīng)用

目前，應(yīng)用于卵巢癌的影像學(xué)方法主要有超聲、CT、MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET/CT），在卵巢癌術(shù)前分期、療效預(yù)測及復(fù)發(fā)監(jiān)測等方面發(fā)揮著重要作用。不同影像學(xué)方法在卵巢腫瘤的應(yīng)用中優(yōu)勢不同。

2.1 超聲 卵巢癌早期診斷方法主要是超聲和腫瘤標(biāo)志物的測定，尤其是經(jīng)陰道超聲檢查。卵巢癌的二維超聲表現(xiàn)為外形不規(guī)則腫塊，呈多房囊實性、分隔厚、多乳頭，常伴腹腔積液。彩色多普勒血流顯像示腫塊內(nèi)高速低阻的動脈血，分布于腫塊實質(zhì)如中央?yún)^(qū)、囊內(nèi)乳頭、分隔上，血管呈條狀、樹枝狀，甚至團(tuán)狀分布，阻力指數(shù)多小于0.4。超聲造影在揭示腫瘤的血流灌注信息方面更具優(yōu)越性，是灰階超聲及彩色多普勒血流顯像的補(bǔ)充。Wang等[18]研究卵巢腫瘤超聲造影特點及其微血管密度，發(fā)現(xiàn)超聲造影可以反映卵巢良惡性腫瘤的微血管密度；另外，超聲造影引導(dǎo)穿刺可以有效地降低術(shù)前病理診斷的假陰性率。超聲造影的敏感區(qū)域同時也可以作為術(shù)中冰凍病理取材的理想部位[19]。RMI對卵巢癌的臨床診斷效能優(yōu)于單一超聲檢查及CAl25[20]。Macuks等[21]研究顯示HE4、CA125結(jié)合超聲特點和絕經(jīng)狀態(tài)對卵巢腫瘤的鑒別有較高的準(zhǔn)確率。

2.2 CT CT對卵巢腫瘤大體形態(tài)、病變范圍、分期及良惡性的判定優(yōu)于超聲。一般來說，卵巢腫塊大于4 cm，其內(nèi)見大于3 mm的間隔、乳頭狀或結(jié)節(jié)狀影，以及不同程度的實性成分，多提示惡性病變。鄰近器官受累、盆壁受侵、腹膜、網(wǎng)膜病變、腹水、盆腔淋巴結(jié)腫大，更預(yù)示惡性。CT增強(qiáng)掃描有助于顯示腫瘤的實質(zhì)成分，但良性腫瘤亦可能有明顯強(qiáng)化，不能單純依據(jù)強(qiáng)化率來判斷病灶的性質(zhì)。此外，原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)無顯著差異，所以在診斷卵巢癌時，無論有無原發(fā)性病灶，均應(yīng)與轉(zhuǎn)移性腫瘤相鑒別[22]。CT對術(shù)前分期和治療方案的制訂有重要意義[23]。MR和CT比超聲對腹膜轉(zhuǎn)移敏感，CT對盆腔淋巴結(jié)探測準(zhǔn)確率為57%、MR為76%[24]。卵巢癌患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后臨床癥狀緩解，然而53%的患者仍會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用非鉑類單藥全身化療有效率低于20%，因此，局部控制患者的復(fù)發(fā)病灶尤其重要。CT、超聲等影像學(xué)方法及三維治療計劃系統(tǒng)的出現(xiàn)，使放射性粒子組織間植入治療腫瘤的創(chuàng)傷更小、定位更精確、并發(fā)癥發(fā)生率更低。李常侖等[25]采用CT引導(dǎo)下125I放射性粒子組織間植入治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，發(fā)現(xiàn)其近期療效好、并發(fā)癥少。Manganaro等[26]研究顯示血清HE4含量結(jié)合增強(qiáng)CT檢查可以促進(jìn)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)監(jiān)控管理。

2.3 MRI MRI是目前婦科腫瘤診斷、分期及制訂治療方案依據(jù)。Medeiros等[27]系統(tǒng)性定量分析表明MRI區(qū)分良惡性卵巢腫瘤的敏感度、特異度分別為92%、85%。Anastasi等[28]報道了1例有家族乳腺癌和卵巢癌病史的盆腔腫塊患者，發(fā)現(xiàn)盆腔MRI檢查聯(lián)合血清HE4和CA125水平可以為鑒別盆腔良惡性占位提供依據(jù)。功能MRI作為常規(guī)MRI的補(bǔ)充，可以為卵巢腫瘤的診斷提供生物學(xué)信息及功能參數(shù)。DWI是目前唯一一種無創(chuàng)性地反映分子擴(kuò)散特征的成像方法。利用ADC值來量化水分子擴(kuò)散運(yùn)動的變化程度，在腫瘤療效的判定、預(yù)測方面具有重要價值。Takeuchi等[29]報道當(dāng)ADC值為1.15×10-3mm2/s時，診斷卵巢良惡性腫瘤的敏感度為74%，特異度為80%，陽性預(yù)測值為94%，陰性預(yù)測值為44%。當(dāng)ADC值為1.0×10-3mm2/s時，診斷卵巢良惡性腫瘤的敏感度為46%，特異度為100%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為32%。良、惡性腫瘤ADC值存在交叉，可能原因是一些惡性腫瘤的液化壞死成分導(dǎo)致ADC值升高，一些良性腫瘤如纖維瘤限制了水分子的擴(kuò)散導(dǎo)致ADC值降低。擴(kuò)散加權(quán)背景抑制成像（diffusion weighed imaging with background suppression, DWIBS）是由日本學(xué)者開發(fā)的DWI新技術(shù)，其將DWI與脂肪抑制和快速成像技術(shù)相結(jié)合，獲得不受呼吸限制的DWI影像，使DWI在全身檢查中應(yīng)用[30]。DWIBS經(jīng)3D-MIP重建及黑白反轉(zhuǎn)可得到類PET圖像[31]。DWIBS突出病變區(qū)域的擴(kuò)散加權(quán)對比，大大提高了病變組織，尤其是惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的檢出率。動態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）在卵巢腫瘤的定性、鑒別及抗腫瘤血管生成干預(yù)治療監(jiān)測等方面受到越來越多的關(guān)注。已有研究證明腫瘤的強(qiáng)化程度與腫瘤的血管生成情況及其相關(guān)指標(biāo)如微血管密度、血管內(nèi)皮生長因子等相關(guān)[32]。國外研究者發(fā)現(xiàn)采用定量DCE-MRI可以較準(zhǔn)確地提示惡性腫瘤，DCE-MRI在良惡性卵巢腫瘤中的含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義[33]。目前應(yīng)用于卵巢癌的MRI波譜分析檢測的化學(xué)物質(zhì)主要以膽堿峰、乳酸峰、脂質(zhì)峰為主。

2.4 PET/CT PET/CT可以從腫瘤細(xì)胞代謝旺盛的角度早期發(fā)現(xiàn)病變，并與CT融合準(zhǔn)確定位，提高卵巢癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的早期檢出率，特別是CA125陰性、常規(guī)影像不易發(fā)現(xiàn)的部位或不易定性的軟組織影，如肝被膜下、腹膜、腸系膜等，有學(xué)者建議臨床懷疑卵巢癌復(fù)發(fā)時，PET/CT應(yīng)作為首選影像學(xué)檢查方法[34]。盡管18F-FDG PET/CT對卵巢癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的診斷有很大的優(yōu)勢，但仍存在一定的局限性。主要是因為炎性病變、肉芽腫等同樣可以攝取18F-FDG，混淆炎癥與腫瘤之間的鑒別；另外腹部腸道、盆腔膀胱中的本底值過高，不利于病灶的顯示。一些新的代謝類顯像劑正逐步應(yīng)用于臨床[35]。相信在不久的將來PET/CT會發(fā)揮越來越重要的作用。

3 展望

卵巢癌作為女性常見生殖系統(tǒng)腫瘤，其病死率高、危害大，早期診斷及準(zhǔn)確分期對于提高腫瘤患者的生存率尤為重要。HE4分子量小，早期可分泌入血；在正常卵巢組織中不表達(dá)，而在卵巢癌中高表達(dá)；HE4的表達(dá)獨(dú)立于CA125，單獨(dú)檢測優(yōu)于CA125，且二者聯(lián)合檢測可以提高診斷能力；HE4水平在卵巢癌術(shù)后明顯降低，可以作為卵巢癌病情監(jiān)測和療效觀察的指標(biāo)。然而，其在腫瘤分期診斷方面明顯不足，而影像學(xué)檢查技術(shù)在此方面優(yōu)勢明顯，不僅可以準(zhǔn)確地判斷腫瘤的良惡性程度，而且可以確定腫瘤部位、有無鄰近器官侵犯，為腫瘤患者的預(yù)后情況提供判斷依據(jù)。目前關(guān)于HE4測值、ROMA值與卵巢癌影像學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性，以及聯(lián)合HE4和影像學(xué)檢查評價卵巢癌的研究較少，HE4在卵巢癌影像學(xué)診斷中的價值有待進(jìn)一步探究。

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2013-08-14

2013-10-24

（責(zé)任編輯 唐 潔）

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科 甘肅蘭州 730000

郭順林 E-mail: guoshunlin@msn.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.03.021