他汀類藥物在心房顫動上游治療中抗炎抗氧化應(yīng)激作用的研究進展

許雪峰 江鳳林

.綜述.

他汀類藥物在心房顫動上游治療中抗炎抗氧化應(yīng)激作用的研究進展

許雪峰 江鳳林

他汀類藥物； 心房顫動； 炎癥； 氧化性應(yīng)激； 多效性

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床最常見的心律失常之一，其導(dǎo)致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因。隨著AF的發(fā)病率越來越高，其對現(xiàn)有的治療手段也提出了挑戰(zhàn)。上游治療實質(zhì)上是近年來提出的非抗心律失常藥物預(yù)防和治療AF的一種新方法，即針對炎癥、氧化應(yīng)激、離子通道等途徑產(chǎn)生影響［1］，貫穿于所有類型AF的各個階段，從而減輕/逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，其本質(zhì)就是AF的一、二級預(yù)防［2］。2010年歐洲心臟病協(xié)會AF指南首次將其正式確定為AF治療的新策略、新方法［3］。我們就他汀類藥物在AF上游治療中抗炎、抗氧化應(yīng)激作用及機制的研究進展作一簡要闡述，為他汀類臨床藥物的研究及AF的治療策略提供一定的指導(dǎo)。

1 炎癥、氧化應(yīng)激與AF

1.1 炎癥與AF

自從Chung等［4］首次報道了AF和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)之間的關(guān)聯(lián)后，AF與炎癥的關(guān)系被大規(guī)模的隊列研究支持，在一項包括5 806名老年人的前瞻性研究中，平均隨訪了6.9年，證實CRP水平與AF發(fā)生率呈正相關(guān)［5］。此外，Yoshino等［6］發(fā)現(xiàn)，AF患者恢復(fù)竇性心律后，CRP等炎性標志物水平顯著下降，也從反面佐證了炎癥與AF有密切關(guān)系。Dernellis和Panaretou［7］發(fā)現(xiàn)，血清CRP含量每增加1 mg/dl，AF復(fù)發(fā)的風險增加12倍。Liu等［8］在一項包括了7個前瞻性研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，AF患者復(fù)律后的CRP水平升高與復(fù)律后AF復(fù)發(fā)相關(guān)。除CRP外，其他炎癥標志物，如白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、纖維蛋白原和補體因子，均被證實與AF獨立相關(guān)［9］。

目前，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致AF機制的研究相當有限，Greiser等［10］認為心肌細胞鈣超載能引起快速AF，反之，持續(xù)的AF能引起心肌細胞凋亡和溶解。有證據(jù)顯示，炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心房組織出現(xiàn)明顯的中性粒細胞浸潤，心肌細胞凋亡、壞死和纖維化，這也進一步支持了炎癥可能導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)從而引起AF［11］。在犬模型中［12］，急性炎癥可導(dǎo)致電刺激心房傳導(dǎo)程序異常，形成非均一性的心房電重構(gòu)，從而引發(fā)AF。而非均一性的心房電傳導(dǎo)和AF易感性與心房中性粒細胞髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性呈正相關(guān)(r=0.851，P＜0.001)。MPO不僅是炎性細胞浸潤的標記，也可能參與AF的維持。Rudolph等［13］觀察到，MPO基因敲除小鼠的心房纖維化和AF的發(fā)生率顯著降低。上述基礎(chǔ)研究表明，炎癥和氧化應(yīng)激參與了AF的發(fā)生發(fā)展過程，然而，炎癥與AF之間的因果關(guān)系，目前仍有爭論［14］。血漿炎性趨化因子CCL-2在心臟、肝和腸道等高表達，其與炎性細胞因子IL-1、TNF-a等水平升高一致。Alegret等［15］研究AF患者血漿CCL-2發(fā)現(xiàn)，升高的血漿CCL-2、CRP濃度本身并不會增加AF風險，炎癥可能是AF的結(jié)果。

1.2 氧化應(yīng)激與AF

氧化應(yīng)激是指機體組織或細胞內(nèi)氧自由基生成增加和(或)清除能力降低，導(dǎo)致活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)在細胞內(nèi)蓄積而引起氧化損傷。越來越多的證據(jù)表明，許多因素能觸發(fā)氧化應(yīng)激，如高齡、吸煙、糖尿病、全身或者心血管局部炎癥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，這些均與AF的風險增加相關(guān)［16］。Youn等［17］認為，心血管的急慢性損傷，在引起炎性反應(yīng)的同時，常常伴有氧化應(yīng)激反應(yīng)。而ROS主要是由NADPH氧化酶2(NOX2)生成，其在AF炎癥過程的各個階段均起重要作用，包括血管通透性的改變，白細胞粘連、逸出和趨化，心房肌細胞的生長及纖維化。Adam和Laufs［18］研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)刺激血管壁，激活血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中的NADPH氧化酶NOX，產(chǎn)生ROS，引起AF的發(fā)生和發(fā)展，AngⅡ是激活NOX的重要刺激因子，能夠激活NOX并促使活性氧物質(zhì)的生成，部分參與AF的發(fā)生和發(fā)展。作為AF上游治療藥物，如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)等已被證實可防止心臟外科手術(shù)后的AF發(fā)生；其中ACEI和他汀類藥物可能降低NOX的活性［17］。但是，詳細的分子機制，其他亞型的NOX參與AF的發(fā)病機制還有待進一步研究。

2 他汀類藥物的多效性機制與AF抗炎、氧化應(yīng)激的關(guān)系

目前認為，除經(jīng)典的抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶阻斷膽固醇合成的路徑外，他汀類藥物藥效性可表現(xiàn)為非降脂作用，目前將這種非降脂作用稱為他汀類藥物的多效性［19］。其主要是通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成途徑通路的中間產(chǎn)物——異戊二烯類化合物來實現(xiàn)，異戊烯化G蛋白(Rho、Ras和Rac等)與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑相關(guān)，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，是具有信息傳導(dǎo)和分子開關(guān)功能的信號多肽［20］(圖1)。其中，Rho信號傳導(dǎo)途徑參與炎癥細胞因子的趨化、激活、誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的表達，同時也參與氧化還原平衡和氧化應(yīng)激反應(yīng)［20］；Ras途徑與細胞增生和肥大相關(guān)；Rac參與氧自由基的生成。

2.1 他汀類藥物抗炎的可能機制

2.1.1 RhoA/Rac1/Cdc42途徑 RhoA、Rac1和Cdc42作為小G蛋白Rho亞家族的最主要成員，參與信號傳導(dǎo)途徑，與炎癥細胞因子、趨化因子的激活相關(guān)，并與細胞內(nèi)肌動蛋白細胞骨架的形成、維持相關(guān)，而后者參與細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運、mRNA穩(wěn)定和基因轉(zhuǎn)錄。他汀類藥物通過阻斷異戊烯化G蛋白的表達，減少鳥嘌呤核苷酸交換因子與G蛋白相互作用，因此，能衰減轉(zhuǎn)錄信號的級聯(lián)作用，減少炎性介質(zhì)生長因子與心肌細胞因子受體結(jié)合，從而減輕炎癥反應(yīng)［21］。此外，他汀類藥物可介導(dǎo)小G蛋白Rho家族的RhoA、Rac1和Cdc42，局部調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合，通過控制細胞骨架穩(wěn)定性，影響mRNA的穩(wěn)定性及細胞囊泡運輸來減輕炎癥因子對心肌細胞的損害［22］。

2.1.2 鋅指Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Kruppel-like transcription factor，KLF2)途徑 KLFs參與多種基因表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程。KLF2作為KLF家族中最重要的成員之一，與AF的炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切，其參與內(nèi)皮細胞炎性損傷過程［23］。KLF2受剪切力水平的影響，在血管內(nèi)皮細胞的分布也具有差異性。暴露在高層流剪切力下的健康人體主動脈的內(nèi)皮細胞，KLF2表達增加；而在低層流剪切力作用區(qū)域，如主動脈分支髂動脈和頸動脈處，KLF2表達減少或無表達［24］。這些分支領(lǐng)域也易患動脈粥樣硬化。當培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞受到長時間的高層流剪切力時，KLF2表達也高度上調(diào)。此外，KLF2還是一種新型的促內(nèi)皮細胞炎性激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，內(nèi)皮細胞中KLF2能激活血管eNOS表達，并增加NO活性，同時能抑制許多促炎因子刺激引起的內(nèi)皮細胞活化，包括IL-1β、TNF-α、脂多糖、凝血酶、促炎癥分子血管細胞黏附分子1和E選擇素，他汀類藥物可能介導(dǎo)上調(diào)KLF2基因的表達來抑制促炎因子以及增加eNOS表達，從而減輕炎癥因子對內(nèi)皮細胞的損傷［24］。

2.1.3 雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin 1，mTORC1)通路中氨基酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑mTORC1在調(diào)控細胞增殖過程中發(fā)揮核心作用，m TORC1接收廣泛的細胞內(nèi)信號，調(diào)控蛋白質(zhì)和核糖體的生物合成、營養(yǎng)物質(zhì)吸收和細胞自噬等過程，通過調(diào)控蛋白質(zhì)合成來促進心肌細胞的增殖與生長。m TOR的分子調(diào)控機制是極其復(fù)雜和多樣的，近年來在mTOR的調(diào)節(jié)因子不斷被發(fā)現(xiàn)同時，小G蛋白受到越來越多的關(guān)注，雷帕霉素抑制小G蛋白Rho亞家族最主要的成員RhoA、Rac1和Cdc42蛋白的合成和活化。而Rac1能在不同的刺激物作用下協(xié)同調(diào)控m TOR信號通路［25］。

Wagner等［26］提出了他汀類藥物介導(dǎo)調(diào)控mTOR信號通路的可能機制，如Ras同源通路的活化，腦Ras同源蛋白(Ras homolog enriched inbrain，Rheb)是Ras的同源蛋白，在功能上具有相似性，即具有GTP酶的活性。Rheb在體內(nèi)以與GTP結(jié)合的方式存在，并發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)活性，他汀類藥物介導(dǎo)上調(diào)KLF2的同時激活Rheb，并通過mTOR來調(diào)控心肌細胞的生物學(xué)活動，如炎性細胞增殖、凋亡、能量代謝以及氧化應(yīng)激等［27］。

2.2 他汀類藥物抗氧化應(yīng)激的可能機制

2.2.1 氧化氮合成酶(NOS)途徑 NOS可催化精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和NO。NO是強有力的內(nèi)源性血管舒張因子，它是心血管炎癥、氧化應(yīng)激的關(guān)鍵步驟［28］。此外，它參與白細胞黏附、血小板聚集和血管平滑肌細胞增生，在維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定上起到重要作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，與內(nèi)皮細胞功能受損關(guān)系密切［23］。Kureishi等［29］研究表明，他汀類能增強NOS3在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達，增加eNOS活性，從而發(fā)揮內(nèi)皮細胞保護作用。其最顯著的特點是激活PI3K/Akt信號通路和AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，能對Rho和其下游的Rho相關(guān)蛋白激酶編碼的細胞表面的穴樣內(nèi)陷膜蛋白(Caveolin-1)及geranylgeranylation蛋白起到抑制作用。Caveolin-1是一種細胞表面的穴樣內(nèi)陷蛋白，與eNOS結(jié)合能抑制其活性［30］；而geranylgeranylation蛋白是一種異戊烯基轉(zhuǎn)移酶抑制蛋白，其參與ROS對內(nèi)皮細胞的破壞過程，他汀類藥物減少Caveolin-1及geranylgeranylation蛋白的表達，從而增加eNOS活性，減輕氧自由基對內(nèi)皮細胞的損傷［30］。此外，他汀類藥物提高eNOS的功能來增加細胞內(nèi)四氫生物蝶呤(etrahydrobiopterin，BH4)的生物利用度，從而改善內(nèi)皮細胞的代謝功能。Holowatz等［31］研究認為，內(nèi)皮功能的改善，可能與他汀類藥物降低血漿中內(nèi)源性不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平和精氨酸酶的表達有關(guān)，ADMA是內(nèi)源性NOS抑制劑，通過競爭性抑制NO合成抑制血管NO的產(chǎn)生，引起血管收縮，血漿中ADMA水平的升高可導(dǎo)致血管舒張功能下降、內(nèi)皮細胞黏附性增加，同時還抑制血管新生、促進動脈內(nèi)膜增厚，他汀類藥物可能通過抑制ADMA水平和精氨酸酶來增加NO，從而維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定［32］。

2.2.2 改善內(nèi)皮祖細胞功能 Walter等［33］研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物提高內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPC)分化、生存功能，能增加生存的內(nèi)皮祖細胞活性，在AF氧化應(yīng)激和炎癥刺激等破壞下，它們可能有助于血管生成和損傷血管再內(nèi)皮化。Dimmeler等［34］通過動物實驗證實，他汀類藥物可以有效地增強單核細胞和CD34+造血干細胞的分化。此外，他汀類藥物干預(yù)的小鼠c-kit+/Sca-1+造血干細胞在骨髓的表達顯著增加，從而進一步提高分化的EPC數(shù)量。

2.3 抗炎、抗氧化應(yīng)激的其他途徑

目前動物實驗發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能通過增強縫隙連接蛋白40(Cx40)mRNA的表達來逆轉(zhuǎn)縫隙連接蛋白的重構(gòu)，最終減低AF發(fā)生率。亦能通過細胞外基質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶類，如心房肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，來減輕纖維化、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)［35］。

現(xiàn)將炎癥、氧化應(yīng)激與AF的關(guān)系及他汀類抗炎、抗氧化應(yīng)激的可能機制歸納為圖2。

綜上所述，炎癥及氧化應(yīng)激與AF的發(fā)生、發(fā)展、維持密切相關(guān)，但CRP等血清炎癥、氧化應(yīng)激標志物具有較大的變異性，也同時是體內(nèi)其他病理狀態(tài)的綜合反映，其升高不完全能反映包括AF在內(nèi)的心血管疾病風險，并且他汀類藥物在發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激大多通過介導(dǎo)或介質(zhì)途徑產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng)，其能否直接針對AF發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)產(chǎn)生干預(yù)作用，目前尚存爭議。

圖2 炎癥、氧化應(yīng)激與AF的關(guān)系及他汀類藥物抗炎、抗氧化應(yīng)激的可能機制

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Statins； Atrial fibrillation； Inflammation；Oxidative stress； Pleiotropic effects

Research progress in anti-inflammatory and anti-oxidative effects of statins in the upstream treatment of atrial fibrillation

Xu Xuefeng，Jiang Fenglin.
Department of Cardiology，the Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410013，China

Jiang Fenglin，Email:jflxy3@163.com This work was supported by a grant from the Science and Technology Plan of Science and Technology Bureau of Hunan Province(No.2014FJ3097)

2014-03-31)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.017

湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計劃項目(2014FJ3097)

410013長沙，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科

江鳳林，電子信箱:jflxy3@163.com