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    基于生命周期建立清潔驗(yàn)證文件體系的方法

    2014-03-06 11:42:26智曉日賈曉艷
    機(jī)電信息 2014年29期
    關(guān)鍵詞:分析方法制藥生命周期

    智曉日 賈曉艷

    (奧星制藥設(shè)備(石家莊)有限公司,河北石家莊050000)

    0 引言

    從2004年ICHQ8提出產(chǎn)品生命周期理論到現(xiàn)在已有10年的時(shí)間,但生命周期理論在制藥行業(yè)的應(yīng)用非常有限,尤其是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)清潔驗(yàn)證生命周期方面的研究更是少之又少。自從2010版GMP實(shí)施以來(lái),清潔驗(yàn)證受到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及制藥企業(yè)的普遍關(guān)注,不過(guò)從目前的現(xiàn)狀來(lái)看,制藥企業(yè)對(duì)清潔驗(yàn)證涉及到的清潔方法的開(kāi)發(fā)重視程度明顯不夠,很多清潔方法都是來(lái)自設(shè)備廠(chǎng)家提供的通用方法,這就導(dǎo)致某些企業(yè)出現(xiàn)清潔驗(yàn)證不合格的現(xiàn)象。

    圖1 清潔驗(yàn)證生命周期的關(guān)注重點(diǎn)

    國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014年6月17日第2次發(fā)布了“確認(rèn)與驗(yàn)證”附錄征求意見(jiàn)稿,在最新的征求意見(jiàn)稿中提到“確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過(guò)程”。產(chǎn)品生命周期包括產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品退市這4個(gè)階段,筆者在對(duì)多家制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證的咨詢(xún)工作中發(fā)現(xiàn),清潔驗(yàn)證生命周期的關(guān)注重點(diǎn)如圖1所示。本文將基于生命周期的清潔驗(yàn)證文件體系(圖1中各工作節(jié)點(diǎn))作一介紹。

    1 開(kāi)發(fā)階段

    目前,清潔方法的開(kāi)發(fā)在制藥企業(yè)的應(yīng)用相對(duì)薄弱,很多制藥企業(yè)的清潔方法都是經(jīng)驗(yàn)主義或者拿來(lái)主義的產(chǎn)物,沒(méi)有經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā),這樣的清潔工藝有很多問(wèn)題,并不一定能夠徹底解決清潔問(wèn)題。因此,在開(kāi)發(fā)階段應(yīng)該對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行考慮:

    (1)制定清潔方法的開(kāi)發(fā)計(jì)劃,該計(jì)劃制定的目的是明確產(chǎn)品清潔開(kāi)發(fā)過(guò)程中,制藥企業(yè)各個(gè)職能部門(mén)的職責(zé)、需要完成的任務(wù)以及完成任務(wù)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。另外,還需要在該階段明確清潔方法開(kāi)發(fā)的執(zhí)行策略。一個(gè)好的計(jì)劃對(duì)后續(xù)工作的開(kāi)展有很好的引導(dǎo)作用,可以有效增強(qiáng)工作的主動(dòng)性,減少盲目性,有利于工作有條不紊地進(jìn)行。

    (2)產(chǎn)品理化性質(zhì)分析,包括公司產(chǎn)品所有的原料和輔料,在產(chǎn)品分析時(shí)需關(guān)注各原輔料的溶解度、毒理、藥理等方面,通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的理化性質(zhì)分析,將有助于提高公司對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí),有助于選擇合適的清潔劑,并為制定合理有效的清潔方法提供幫助。

    (3)設(shè)備結(jié)構(gòu)分析,主要針對(duì)和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備,可從設(shè)備是否有死角、設(shè)備是否有特殊材質(zhì)以及材質(zhì)和產(chǎn)品的反應(yīng)、材質(zhì)和清洗劑是否有化學(xué)反應(yīng)等方面進(jìn)行考慮。

    (4)實(shí)驗(yàn)室可清潔性研究方案,是針對(duì)產(chǎn)品理化性質(zhì)與設(shè)備結(jié)構(gòu)的分析結(jié)果制定的在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相應(yīng)的研究方案,其應(yīng)考慮選擇合適的清潔劑在特定的材質(zhì)進(jìn)行模擬清洗過(guò)程,并制定合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí),在報(bào)告中做出該清潔劑是否可以接受的結(jié)論。

    (5)清潔SOP的起草,應(yīng)結(jié)合前期研究成果并考慮設(shè)備的特殊結(jié)構(gòu),一般情況下的設(shè)備廠(chǎng)家提供的通用方法可作為參考,不建議直接采用,由于制藥企業(yè)生產(chǎn)品種的多樣性和產(chǎn)品本身成分的復(fù)雜性,若忽略了該過(guò)程,直接采用了設(shè)備制造企業(yè)提供的通用清潔方法,這樣固然節(jié)省清潔方法的研發(fā)時(shí)間,但最后損害的是制藥企業(yè)自己的利益。

    (6)中試研究方案是根據(jù)企業(yè)開(kāi)發(fā)的清潔規(guī)程(SOP)在中試車(chē)間進(jìn)行中試規(guī)模的試驗(yàn),從而明確清潔工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    2 技術(shù)轉(zhuǎn)移階段

    清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移在制藥企業(yè)的應(yīng)用也比較薄弱,清潔工藝如果需要轉(zhuǎn)移,則必須要有完善的研發(fā)體系,沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)研究、開(kāi)發(fā)的清潔工藝就相當(dāng)于無(wú)根之萍。嚴(yán)格來(lái)說(shuō),清潔工藝是在研發(fā)部門(mén)開(kāi)發(fā)出來(lái)的,這些技術(shù)只有轉(zhuǎn)移到車(chē)間使用部門(mén),才能使清潔技術(shù)產(chǎn)生應(yīng)有的價(jià)值。然而,在轉(zhuǎn)移過(guò)程中,企業(yè)經(jīng)常會(huì)遇到某些障礙,如技術(shù)轉(zhuǎn)移的時(shí)機(jī)、參與技術(shù)轉(zhuǎn)移的人員,以及技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中技術(shù)輸出方和接收方的溝通和組織形式、相關(guān)的文件等。

    需要在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估操作規(guī)程,根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并完成風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告,再建立技術(shù)轉(zhuǎn)移方案,在方案中需關(guān)注關(guān)鍵控制點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)。

    清潔工藝的轉(zhuǎn)移有其特殊性,由于轉(zhuǎn)出方和接受方的設(shè)備可能存在差距,因此轉(zhuǎn)移過(guò)程需要評(píng)估雙方設(shè)備的差距,包括設(shè)備形狀、材質(zhì)、自動(dòng)清洗程度等因素。清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)基于產(chǎn)品特性,并結(jié)合設(shè)備現(xiàn)狀進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑俅伍_(kāi)發(fā)。

    3 驗(yàn)證階段

    驗(yàn)證階段對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)比較熟悉,該階段經(jīng)過(guò)2010版GMP的實(shí)施已經(jīng)深入人心,但是很多企業(yè)在某些方面還是做得不夠好,比如沒(méi)有制定清潔驗(yàn)證計(jì)劃或者驗(yàn)證計(jì)劃不夠完善,以至于后期執(zhí)行過(guò)程中出現(xiàn)較多的偏差。

    清潔驗(yàn)證計(jì)劃的目的是描述制藥企業(yè)的驗(yàn)證計(jì)劃、執(zhí)行和報(bào)告清潔驗(yàn)證活動(dòng)的過(guò)程,應(yīng)描述產(chǎn)品清潔驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行和完成時(shí)間,通常會(huì)涵蓋要清洗的設(shè)備、程序、材料、可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)和控制參數(shù)、分析方法和取樣方法等內(nèi)容。

    驗(yàn)證階段還需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是應(yīng)用ICHQ9(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)的原則,以及使用基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法(流程圖、檢查表等)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,評(píng)估確定出某車(chē)間的所有產(chǎn)品中需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證的產(chǎn)品、設(shè)備的相關(guān)取樣點(diǎn)設(shè)置以及影響清潔驗(yàn)證的潛在危險(xiǎn)和關(guān)鍵控制點(diǎn)等,并記錄在文件中,以保證清洗過(guò)程具有適宜的控制以及所有設(shè)備清洗程序有效。

    清潔驗(yàn)證分析方法是為了確定用于測(cè)定殘留或污染物的分析方法的特性和敏感性。如果測(cè)不到污染物或殘留物,并不意味著清潔后沒(méi)有殘留的污染物,這只是表示在樣品中不存在大于分析方法的靈敏度或檢測(cè)極限等級(jí)的污染物。制藥企業(yè)在進(jìn)行清潔驗(yàn)證前應(yīng)挑戰(zhàn)分析方法,并結(jié)合所采用的取樣方法,用于顯示污染物可以從設(shè)備表面回收及回收的水平(50%、90%回收率等)。分析方法驗(yàn)證應(yīng)該在清潔驗(yàn)證執(zhí)行前完成。

    建立清潔驗(yàn)證方案的目的是為了確認(rèn)和記錄與某產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清潔程序能夠保證活性成分和上一批產(chǎn)品可能的殘留物或潛在的微生物污染在預(yù)先所定義的可接受范圍內(nèi),以防止對(duì)下一次生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量帶來(lái)不利影響。

    4 持續(xù)維護(hù)階段

    驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)計(jì)劃是在清潔驗(yàn)證完成之后進(jìn)行的計(jì)劃,該計(jì)劃主要是為了保證清潔驗(yàn)證可以保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài),應(yīng)制定監(jiān)控措施、監(jiān)控周期以及出現(xiàn)偏差或變更后的處理措施。在驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)計(jì)劃中還應(yīng)規(guī)定監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的分析周期、何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證以及SOP在什么條件下需要更新等內(nèi)容。

    再驗(yàn)證方案、再驗(yàn)證周期一般根據(jù)產(chǎn)品的特性或工藝的穩(wěn)定性來(lái)規(guī)定,清潔驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期一般可定為每年1次。如果對(duì)清潔工藝有充分的認(rèn)識(shí),那么再驗(yàn)證時(shí)可以只進(jìn)行1個(gè)批次。

    SOP更新的目的是為了更好發(fā)地清洗產(chǎn)品。由于人員對(duì)清洗方法的認(rèn)識(shí)加深以及自動(dòng)清洗設(shè)備的引入都可能引起SOP更新,該變化需要經(jīng)由質(zhì)量保證部的確認(rèn)才可生效,且生效后需要重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及執(zhí)行清潔驗(yàn)證。

    驗(yàn)證維護(hù)是清潔驗(yàn)證過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn),以驗(yàn)證狀態(tài)的偏離、漂移或變更對(duì)后續(xù)生產(chǎn)的純度、安全、質(zhì)量等是否存在潛在不良影響。變更控制、定期監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析是保證驗(yàn)證處于持續(xù)維護(hù)狀態(tài)的主要工具。此外,培訓(xùn)是清潔工藝的重要控制方法,尤其是保證手工清潔一致性的主要機(jī)制。

    5 結(jié)語(yǔ)

    產(chǎn)品生命周期理論是制藥企業(yè)強(qiáng)化自身管理的有力工具,隨著中國(guó)制藥法規(guī)向歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)的靠攏,可以預(yù)見(jiàn)“確認(rèn)和驗(yàn)證”在生命周期方面的應(yīng)用會(huì)越來(lái)廣泛。中國(guó)GMP附錄“確認(rèn)和驗(yàn)證”征求意見(jiàn)稿中引入生命周期理論就是一個(gè)明顯的信號(hào),而對(duì)于清潔驗(yàn)證在生命周期中的應(yīng)用,國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)在此方面的執(zhí)行差距非常大,很多制藥企業(yè)還沒(méi)有這一概念。

    本文基于生命周期理論,闡述了在該理論下的清潔工藝在制藥企業(yè)從研發(fā)到持續(xù)維護(hù)階段需要建立的文件體系,該文件體系不一定是最全面的,但如果能夠靈活應(yīng)用,相信能夠?yàn)橹扑幤髽I(yè)對(duì)清潔驗(yàn)證的生命周期方式的理解提供一定的幫助。

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