抗腫瘤原料藥車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制

王惠萍

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京210047）

0 引言

南京制藥廠的抗腫瘤原料藥車(chē)間按照規(guī)范要求，配置了相應(yīng)生產(chǎn)區(qū)域，將其分為合成區(qū)和潔凈區(qū)。新版GMP與舊版相比，在潔凈級(jí)別劃分、潔凈區(qū)微生物指標(biāo)確定以及對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境控制等方面提出了更高的要求。抗腫瘤車(chē)間潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)選用HJ型水冷潔凈式恒溫恒濕空調(diào)機(jī)組，該機(jī)組由制冷系統(tǒng)、送風(fēng)系統(tǒng)和電腦控制系統(tǒng)組成。

本文主要研究抗腫瘤原料藥車(chē)間潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)的工藝流程控制，并進(jìn)行了分析評(píng)估，從而確保其能夠正常、穩(wěn)定、節(jié)能地運(yùn)行，潔凈區(qū)空氣環(huán)境的各項(xiàng)指標(biāo)能夠達(dá)到設(shè)計(jì)的要求，符合相應(yīng)的潔凈度要求（D級(jí)）及新版GMP要求，不會(huì)產(chǎn)生污染和交叉污染，確保用藥安全。

1 潔凈空調(diào)的技術(shù)原理

抗腫瘤原料藥車(chē)間的潔凈廠房通常采用潔凈空調(diào)技術(shù)控制工業(yè)廠房周?chē)沫h(huán)境，工作原理為保障潔凈室內(nèi)大氣處于正壓狀態(tài)，采用具有嚴(yán)格密封性的高效過(guò)濾器防止室外粒子進(jìn)入室內(nèi)，并及時(shí)排出已進(jìn)入室內(nèi)的粒子。工作人員和儀器設(shè)備在進(jìn)入潔凈室內(nèi)時(shí)必須經(jīng)過(guò)除塵處理，室內(nèi)的設(shè)備以及相關(guān)的線路管道和人員服裝都要定期除塵[1-3]。

2 抗腫瘤原料藥車(chē)間潔凈空調(diào)自控系統(tǒng)的特點(diǎn)

抗腫瘤原料藥車(chē)間潔凈空調(diào)自控系統(tǒng)的特點(diǎn)有：

（1）抗腫瘤原料藥車(chē)間潔凈室要求生物粒子和非生物粒子含量必須在要求的范圍內(nèi)，因此空調(diào)系統(tǒng)產(chǎn)生的新風(fēng)量比一般空調(diào)系統(tǒng)大。

（2）對(duì)潔凈室空氣進(jìn)行循環(huán)過(guò)濾。為保證抗腫瘤原料藥車(chē)間的潔凈度符合D級(jí)潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)，空調(diào)系統(tǒng)對(duì)空氣進(jìn)行三級(jí)過(guò)濾，三級(jí)過(guò)濾產(chǎn)生的700～800Pa的阻力通常采用集中送風(fēng)的方式進(jìn)行消除。

（3）溫濕度的控制精度高?？鼓[瘤原料藥對(duì)環(huán)境溫濕度的變化是很敏感的，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中要對(duì)周?chē)h(huán)境的溫濕度進(jìn)行嚴(yán)格地控制。

（4）潔凈度的控制精度高。隨著國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量要求和藥品自身性能的不斷提高，對(duì)潔凈度的控制精度有了更高的標(biāo)準(zhǔn)。

（5）正負(fù)壓力控制嚴(yán)格?？鼓[瘤藥為高活性類(lèi)藥品，除需控制整個(gè)潔凈區(qū)內(nèi)壓力相對(duì)與外界為正壓，保持相應(yīng)的D級(jí)潔凈級(jí)別外，為防止藥物顆粒污染外界環(huán)境，人流、物流通道中向外界過(guò)渡的緩沖間相對(duì)于相鄰的房間還必須保持負(fù)壓[4-5]。

3 抗腫瘤原料藥車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)的工藝流程

抗腫瘤車(chē)間的空氣凈化系統(tǒng)如圖1所示?？鼓[瘤車(chē)間的空氣凈化系統(tǒng)以空氣作為空調(diào)氣源，經(jīng)過(guò)初效過(guò)濾器除去大的懸浮物，再經(jīng)過(guò)恒溫恒濕控制，經(jīng)中效、高效過(guò)濾后至潔凈區(qū)，提供抗腫瘤凈化車(chē)間的男一更、女一更、男二更、女二更、手消毒間、除塵間、粉碎過(guò)篩間、門(mén)斗、離心間、真空干燥間、混勻間、內(nèi)包材間、待檢間、中轉(zhuǎn)間、存放間、清洗間、緩沖間和過(guò)道的潔凈空氣，回風(fēng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾后直排，不利用。

3.1 空調(diào)系統(tǒng)操作

為了確?？鼓[瘤車(chē)間潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)能夠正常、穩(wěn)定、節(jié)能地運(yùn)行，空氣凈化系統(tǒng)的操作步驟如下：（1）檢查電源是否有電，電壓是否正常，電壓正常值應(yīng)為380×（1±10%）V，若電壓不正常，則機(jī)組不能啟動(dòng)。檢查冷水或蒸汽供應(yīng)系統(tǒng)是否正常，檢查初、中效過(guò)濾器是否潔凈。（2）送風(fēng)系統(tǒng)操作：?jiǎn)?dòng)風(fēng)機(jī)，啟動(dòng)風(fēng)機(jī)變頻器。（3）系統(tǒng)降溫除濕操作：?jiǎn)?dòng)冷凍水泵，啟動(dòng)制冷機(jī)組。每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常。（4）蒸汽加熱系統(tǒng)操作：打開(kāi)蒸汽疏水旁通閥排放余水，在確認(rèn)風(fēng)機(jī)已啟動(dòng)運(yùn)行后，方可打開(kāi)蒸汽閥對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加熱。（5）熱水加熱系統(tǒng)操作：?jiǎn)?dòng)熱水循環(huán)水泵，觀察水壓是否穩(wěn)定，打開(kāi)蒸汽疏水旁通閥排放余水，打開(kāi)蒸汽調(diào)節(jié)閥的前后閥門(mén)，根據(jù)室內(nèi)溫度及溫度變化情況在溫度控制儀上設(shè)定加熱溫度。（6）系統(tǒng)加濕操作：開(kāi)啟蒸汽加濕器閥門(mén)，隨時(shí)觀察濕度情況，及時(shí)調(diào)整加濕器閥門(mén)。（7）溫濕度自動(dòng)系統(tǒng)設(shè)定：設(shè)定溫度值23×（1±10%）℃及濕度值（55%±10%）即可。采用恒溫恒濕電腦控制器溫濕度的波動(dòng)。

3.2 空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)

空調(diào)操作人員每2h記錄1次蒸汽壓力、送、回風(fēng)溫度及回風(fēng)濕度數(shù)據(jù)、環(huán)境溫度及濕度數(shù)據(jù)，其中回風(fēng)口溫度應(yīng)在18～26℃，回風(fēng)口濕度應(yīng)在45%～65%，每天記錄初、中效壓差。

潔凈區(qū)工作人員在工作期間按要求監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)溫度（18～26℃）、相對(duì)濕度（45%～65%）及壓差（潔凈區(qū)高于非潔凈區(qū)10Pa，產(chǎn)塵、產(chǎn)濕的房間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓）。潔凈區(qū)檢測(cè)人員對(duì)潔凈區(qū)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項(xiàng)指標(biāo)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

圖1 抗腫瘤車(chē)間空氣凈化系統(tǒng)

3.3 空調(diào)系統(tǒng)消毒

空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行，每月進(jìn)行臭氧消毒1次，消毒時(shí)間為2h。消毒前應(yīng)通知車(chē)間消毒時(shí)間，消毒期間凈化區(qū)不得有人。消毒結(jié)束，系統(tǒng)正常運(yùn)行0.5h后方可允許人員進(jìn)入。

3.4 空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)

當(dāng)空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)，確保冷水或蒸汽供應(yīng)系統(tǒng)正常；每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常，熱水循環(huán)水泵水壓是否穩(wěn)定；定時(shí)檢查系統(tǒng)內(nèi)的溫度、壓力等變化。風(fēng)機(jī)、泵等軸承定期補(bǔ)充或更換潤(rùn)滑油，保證皮帶松緊適宜。

當(dāng)初、中效過(guò)濾袋壓差達(dá)初阻力2倍時(shí)，連續(xù)使用3個(gè)月后，在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)壓差出現(xiàn)下降的情況視其為濾袋破損必須更換過(guò)濾器。高效過(guò)濾器一般應(yīng)3～5年更換1次，高效過(guò)濾器檢測(cè)不合格時(shí)也需更換，抗腫瘤車(chē)間更換高效過(guò)濾器時(shí)操作人員應(yīng)戴好防毒面具、帽子、手套，取下高效過(guò)濾器，立即將其裝入塑料袋中，扎口，隨固體廢料一起滅活處理。

新安裝的高效過(guò)濾器應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，正常使用，每年檢測(cè)1次。定期清除空調(diào)機(jī)組外表雜物和灰塵，并用抹布擦拭干凈，機(jī)組內(nèi)部及傳熱管的清潔操作由機(jī)組制造企業(yè)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行或在其指導(dǎo)下進(jìn)行。定期清洗恒溫恒濕機(jī)組回風(fēng)空氣過(guò)濾網(wǎng)，以防灰塵堵塞；定期清洗電加濕器水箱中的水垢；定期擦試機(jī)身，機(jī)身上沾有腐蝕性物質(zhì)時(shí)及時(shí)清除；開(kāi)機(jī)前按要求檢查循環(huán)水水壓、水溫、制冷壓力，確保排氣截止閥為開(kāi)啟狀態(tài)；壓力表、溫度計(jì)、水量調(diào)節(jié)閥等儀表每年校驗(yàn)1次。

4 抗腫瘤空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

對(duì)抗腫瘤原料藥車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術(shù)。FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定如表1所示，F(xiàn)MEA將嚴(yán)重性、可能性、可測(cè)性分為3個(gè)等級(jí)，評(píng)分實(shí)行3分制，風(fēng)險(xiǎn)得分=嚴(yán)重性×可能性×可測(cè)性，該值越大，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高。

表1 FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定

對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的凈化流程及送風(fēng)系統(tǒng)、操作使用的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行分析，通過(guò)魚(yú)骨圖（圖2）識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

圖2 潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

5 抗腫瘤空調(diào)系統(tǒng)失敗模式和效果分析（FMEA）

5.1 法規(guī)要求

空調(diào)系統(tǒng)用于抗腫瘤車(chē)間潔凈區(qū)的空氣凈化，車(chē)間生產(chǎn)品種均為原料藥，潔凈級(jí)別為D級(jí)，符合工藝要求。抗腫瘤車(chē)間產(chǎn)品均為高活性化學(xué)藥品，空調(diào)凈化系統(tǒng)獨(dú)立排風(fēng)，不重復(fù)利用，經(jīng)高效過(guò)濾后進(jìn)行直排。系統(tǒng)定期按文件進(jìn)行溫度、濕度、換氣次數(shù)、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項(xiàng)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)；對(duì)懸浮粒子、微生物水平設(shè)有警戒限度、糾偏限度；定期按要求對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清潔、維護(hù)及消毒。

5.2 設(shè)備設(shè)施的符合性

5.2.1 空氣過(guò)濾系統(tǒng)

初效過(guò)濾器：G4；中效過(guò)濾器：F5；高效過(guò)濾器：規(guī)格H14；總送風(fēng)量13000m3/h，能夠保證潔凈區(qū)各功能間換氣次數(shù)≥15次/h，潔凈區(qū)高于非潔凈區(qū)10Pa，產(chǎn)塵、產(chǎn)濕的房間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。

5.2.2 恒溫恒濕及電腦控制系統(tǒng)

電腦程序控制系統(tǒng)采用恒溫恒濕電腦控制器，其程序調(diào)整控制壓縮機(jī)開(kāi)、停及開(kāi)停的臺(tái)數(shù)、電加熱器通、斷和通斷的組數(shù)以及加濕器的通斷。通過(guò)控制面板設(shè)定溫度和濕度，表冷段對(duì)空氣進(jìn)行降溫除濕，加熱、加濕段利用蒸汽對(duì)空氣進(jìn)行加熱、加濕來(lái)控制溫濕度的波動(dòng)。

5.2.3 消毒滅菌設(shè)備

通過(guò)臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧，正常運(yùn)行期間，每月進(jìn)行臭氧消毒1次，消毒時(shí)間為2h。臭氧發(fā)生器發(fā)生量為50g/h/臺(tái)，抗腫瘤潔凈區(qū)在臭氧發(fā)生器工作1h后的環(huán)境臭氧濃度理論值為（50×1000）×（1－62.25%）/624＝30.3mg/m3，達(dá)到臭氧消毒濃度要求20mg/m3，作用30min，對(duì)自然菌的殺滅率達(dá)到90%以上。

5.2.4 送風(fēng)及管道

送風(fēng)風(fēng)機(jī)定期維護(hù)，風(fēng)管通過(guò)打膠及密封墊確保管道密封，不泄漏。

5.3 人員

崗位人員上崗前，除公司規(guī)定的上崗培訓(xùn)外，必須進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)操作規(guī)程、清潔維護(hù)規(guī)程的培訓(xùn)，進(jìn)入崗位后根據(jù)周期進(jìn)行再培訓(xùn)和考核，提高員工的意識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和能力，以保證空調(diào)系統(tǒng)符合生產(chǎn)要求。

5.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論

從法規(guī)及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的角度，對(duì)空調(diào)系統(tǒng)從用途、凈化工藝、設(shè)施和設(shè)備要求、人員操作方面進(jìn)行評(píng)估，共分析18項(xiàng)具體的風(fēng)險(xiǎn)源，其中高級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)1項(xiàng)，中級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)2項(xiàng)，低級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)11項(xiàng)，微小級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)4項(xiàng)。風(fēng)險(xiǎn)分析的過(guò)程具體如表2所示。

表2 抗腫瘤車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)失效模式效果分析矩陣（FMEA）分析評(píng)估表

6 風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果，對(duì)中級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)的2項(xiàng)、高級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)的1項(xiàng)進(jìn)行控制，以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受范圍內(nèi)。對(duì)臭氧發(fā)生器按規(guī)定的消毒時(shí)間內(nèi)發(fā)生的臭氧消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)排風(fēng)的高效過(guò)濾器每年檢漏，定期更換；細(xì)化崗位操作規(guī)程，取消空調(diào)系統(tǒng)中效的清洗，使文件操作性更強(qiáng)，防止人員誤操作。

風(fēng)險(xiǎn)控制完成情況及對(duì)已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目降低風(fēng)險(xiǎn)后的重新評(píng)估如表3所示。

表3 風(fēng)險(xiǎn)控制完成情況及對(duì)已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目降低風(fēng)險(xiǎn)后的重新評(píng)估表

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論，對(duì)空調(diào)系統(tǒng)存在的風(fēng)險(xiǎn)采取措施進(jìn)行控制，降低風(fēng)險(xiǎn)后，空調(diào)系統(tǒng)的空氣凈化、輸送、消毒、維護(hù)、人員操作風(fēng)險(xiǎn)均在可接受范圍內(nèi)。

7 結(jié)論

本文主要探討了抗腫瘤藥物車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)的使用原理和工藝流程，提出了相應(yīng)的操作參數(shù)：電壓正常值應(yīng)為380×（1±10%）V，溫度值23×（1±10%）℃，濕度值55%±10%，回風(fēng)口濕度在45%～65%，回風(fēng)口溫度應(yīng)在18～26℃，監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)溫度18～26℃，相對(duì)濕度為45%～65%，潔凈區(qū)壓差高于非潔凈區(qū)10Pa。提出遵循因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術(shù)進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，并進(jìn)行了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制，實(shí)踐證明，使用效果達(dá)到了預(yù)期的要求。

［1］魏煒，虞世放.制藥車(chē)間的空調(diào)方式［J］.制冷空調(diào)，2004（6）

［2］高文君.制藥車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)研究應(yīng)用［J］.科技資訊，2012（27）

［3］趙榮義.空氣調(diào)節(jié)［M］.北京：中國(guó)建筑工業(yè)出版社，2003

［4］陸耀慶.實(shí)用供熱空調(diào)設(shè)計(jì)手冊(cè)［M］.北京：中國(guó)建筑工業(yè)出版社，2006

［5］GB50019—2003 采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范［S］