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    無(wú)菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置及特點(diǎn)

    2014-03-06 11:42:42田耀華劉廣利劉恒珍
    機(jī)電信息 2014年32期
    關(guān)鍵詞:后序鋁塑鋁管

    田耀華 劉廣利 劉恒珍

    (1.上海新亞藥業(yè)有限公司,上海201203;2.上海拓達(dá)機(jī)電設(shè)備有限公司,上海201812;3.上??淀灠b設(shè)備有限公司,上海201204)

    0 引言

    新版GMP附錄1第1章第1條認(rèn)為:無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥,包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥??梢?jiàn),大部分有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的滴眼劑將首次納入無(wú)菌藥品生產(chǎn)的范圍內(nèi)。同時(shí),鑒于《中國(guó)藥典(2010版)》附錄規(guī)定,用于治療燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的需要進(jìn)行無(wú)菌檢查的無(wú)菌軟膏劑也屬于無(wú)菌藥品生產(chǎn)范圍。由于一般無(wú)菌軟膏劑均為非最終滅菌產(chǎn)品,這就需要在生產(chǎn)過(guò)程中特別注意以下若干問(wèn)題:(1)鋁管或鋁塑復(fù)合管怎樣進(jìn)行滅菌與傳遞?(2)自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)怎樣在層流保護(hù)下進(jìn)行灌裝與封合?(3)怎樣實(shí)現(xiàn)無(wú)人工轉(zhuǎn)序連續(xù)生產(chǎn)?

    針對(duì)上述問(wèn)題,上海拓達(dá)機(jī)電設(shè)備有限公司研發(fā)了適用于鋁管或鋁塑復(fù)合管的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱,上??淀灠b設(shè)備有限公司研發(fā)改進(jìn)了適用于無(wú)菌軟膏劑灌裝的封尾機(jī)。筆者從中感受到,將這二者結(jié)合可成為無(wú)菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置(圖1)。本文將探討其無(wú)菌保證性、可操作性與實(shí)用性。

    1 國(guó)內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管的應(yīng)用現(xiàn)狀

    國(guó)內(nèi)軟膏劑藥包材一般為鋁管或鋁塑復(fù)合管,基于塑料藥包材以及鋁管外表印刷及內(nèi)部噴涂后不能用高溫滅菌的特殊性,低溫滅菌成為此類生產(chǎn)的首選方案。

    目前,鋁管或鋁塑復(fù)合管常以環(huán)氧乙烷滅菌方式為主。即:(1)將鋁管或鋁塑復(fù)合管塑套外包開(kāi)包,推入環(huán)氧乙烷滅菌柜,經(jīng)滅菌、降解后用層流車對(duì)接,再轉(zhuǎn)序與灌裝機(jī)對(duì)接傳遞;(2)對(duì)經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的整包鋁管或鋁塑復(fù)合管進(jìn)行外消后,通過(guò)雙扉過(guò)氧化氫滅菌傳遞窗對(duì)外包滅菌,傳遞至灌裝機(jī)RABS緩沖區(qū)自凈,用硬隔離手套傳遞。上述這2種方式均為非連續(xù)式生產(chǎn),都要經(jīng)過(guò)人工傳遞。從傳遞至灌裝機(jī)進(jìn)管倉(cāng)的方式來(lái)看,不管是用層流車對(duì)接,還是通過(guò)硬隔離手套操作,實(shí)際均屬不可連續(xù)操作。

    綜上,這2種方式存在的缺點(diǎn)有:多次人工轉(zhuǎn)序引起交叉污染的可能性較大;B級(jí)區(qū)域操作人員多,此區(qū)域潔凈度難以控制;操作人員勞動(dòng)強(qiáng)度大,灌裝機(jī)的無(wú)菌傳遞形同虛設(shè)。此外,考慮到使用環(huán)氧乙烷滅菌,不僅要特別注意環(huán)氧乙烷的化學(xué)殘留問(wèn)題,還要考慮到環(huán)氧乙烷設(shè)備需做防爆處理,另需對(duì)其改建與審證。

    2 過(guò)氧化氫滅菌原理

    圖1 無(wú)菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置

    在《中國(guó)藥典(2010版)》二部附錄XⅦ的滅菌法中就有提及氣態(tài)過(guò)氧化氫滅菌。過(guò)氧化氫滅菌是一個(gè)物理、化學(xué)和生物的綜合作用過(guò)程。其中,微凝結(jié)的形成及自由基的產(chǎn)生對(duì)微生物滅菌起主導(dǎo)作用,汽化過(guò)氧化氫滅菌在一定條件下達(dá)到飽和,在待滅菌表面形成肉眼不可見(jiàn)的微凝結(jié)層(2~10μm,高濃度過(guò)氧化氫凝結(jié))。在微凝結(jié)層作用下,包裹此層上的微生物表面被打開(kāi)后,過(guò)氧化氫分子直接作用于細(xì)胞膜和細(xì)胞壁,破壞膜和壁結(jié)構(gòu),為過(guò)氧化氫分子打開(kāi)缺口,進(jìn)一步促使過(guò)氧化氫分子進(jìn)入細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行破壞。過(guò)氧化氫分子穿透微生物的細(xì)胞后,與細(xì)胞內(nèi)的過(guò)渡金屬離子(或其他物質(zhì))作用,產(chǎn)生羥基自由基。該自由基極易攻擊細(xì)菌、霉菌、芽孢及病毒中的酶、核酸等生命大分子物質(zhì),使其活性喪失,以此破壞微生物新陳代謝,致使微生物滅活。

    3 用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱裝置

    鑒于此,由上海拓達(dá)機(jī)電設(shè)備有限公司自主研發(fā)的適用于鋁管或鋁塑復(fù)合管的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱能有效地解決上述問(wèn)題,此設(shè)備填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外此類產(chǎn)品的空白,為國(guó)內(nèi)無(wú)菌軟膏劑的連續(xù)生產(chǎn)開(kāi)辟了一條新路。

    3.1 鋁管或鋁塑復(fù)合管隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱的結(jié)構(gòu)

    鋁管或鋁塑復(fù)合管隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱由前上管臺(tái)、過(guò)氧化氫滅菌箱、后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置3個(gè)部分組成。

    過(guò)氧化氫滅菌箱:(1)過(guò)氧化氫發(fā)生器:由箱體、進(jìn)藥系統(tǒng)、汽化系統(tǒng)、控制系統(tǒng)及壓縮空氣管路等組成;(2)箱體:由箱體、籠組、前/后閘門、轉(zhuǎn)輪、導(dǎo)向軌、傳動(dòng)裝置、氣態(tài)過(guò)氧化氫進(jìn)氣口、真空接口、補(bǔ)充熱風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)與過(guò)濾器裝置、儀表及控制系統(tǒng)組成。其中,籠為網(wǎng)孔籠形結(jié)構(gòu),籠帶有平開(kāi)門、傾斜板、籠軌、滾輪與落管小門。平開(kāi)門設(shè)在籠的前方,傾斜板設(shè)在籠內(nèi),籠軌與滾輪設(shè)在籠的下部,落管小門設(shè)在籠的另一側(cè)。同時(shí),籠以2個(gè)為1組。

    后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置:由軸、導(dǎo)向輪、落籠裝置與硬隔離裝置組成。軸處于后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置中,導(dǎo)向輪在軸上,落籠裝置設(shè)在后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置左方,硬隔離裝置在后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置四周。其中,落籠裝置為可上下升降或前后移動(dòng)結(jié)構(gòu),其由升降桿、平臺(tái)、傳動(dòng)裝置與基礎(chǔ)板組成,平臺(tái)在落籠裝置最上方,升降桿在傳動(dòng)裝置上(且與平臺(tái)相連),基礎(chǔ)板固定在落籠裝置底部,傳動(dòng)裝置在基礎(chǔ)板上。此外,所述的傳動(dòng)裝置能控制平臺(tái)前后移動(dòng)。

    3.2 操作工藝

    3.2.1 裝籠

    手工把籠放在前上管臺(tái)上,開(kāi)啟籠上的平開(kāi)門(落管小門關(guān)),把外清處理后的整包鋁管或鋁塑復(fù)合管進(jìn)行開(kāi)包,在籠組的前后方向,分別定向把整包鋁管或鋁塑復(fù)合管倒入籠內(nèi)(與傳統(tǒng)灌裝機(jī)料倉(cāng)裝管操作方式相同),此時(shí)鋁管或鋁塑復(fù)合管呈水平狀,關(guān)閉籠門,依靠籠下滾輪作用把第1籠組推入后序箱體內(nèi),且籠下方的籠軌與過(guò)氧化氫滅菌箱箱體內(nèi)的轉(zhuǎn)輪導(dǎo)向軌相接,周而復(fù)始。

    3.2.2 過(guò)氧化氫滅菌箱工作過(guò)程

    3.2.2.1 進(jìn)籠階段

    工作時(shí),箱體后閘門關(guān)閉,前閘門開(kāi)啟。開(kāi)始進(jìn)籠組,箱體內(nèi)置轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn),在導(dǎo)向軌作用下,使第1籠組推入箱體內(nèi)相應(yīng)位置,直到多個(gè)籠組全部推入后,箱體前閘門關(guān)閉,開(kāi)始進(jìn)入滅菌階段。

    3.2.2.2 抽真空/除濕階段

    通過(guò)抽真空,將密閉箱體內(nèi)的空氣抽出,置換潔凈空氣入內(nèi),同時(shí)使其達(dá)到除濕與微真空狀。除濕是將密封空間內(nèi)的相對(duì)濕度降低到滅菌需要濕度;微真空是使后繼汽化過(guò)氧化氫能壓入鋁管或鋁塑復(fù)合管內(nèi)。

    3.2.2.3 發(fā)生器汽化與進(jìn)箱調(diào)節(jié)階段

    發(fā)生器進(jìn)藥系統(tǒng)將提供30%食用級(jí)過(guò)氧化氫溶液,并通入汽化系統(tǒng);汽化系統(tǒng)通過(guò)“閃蒸”將液態(tài)過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為氣態(tài)過(guò)氧化氫;并通過(guò)壓縮空氣作用管路將氣態(tài)的過(guò)氧化氫輸入滅菌箱內(nèi)部區(qū)域。為達(dá)到均勻性,多次將氣態(tài)過(guò)氧化氫壓入箱體內(nèi)部區(qū)域。

    3.2.2.4 滅菌階段

    當(dāng)氣態(tài)過(guò)氧化氫濃度達(dá)到設(shè)定值時(shí),繼續(xù)壓入氣態(tài)過(guò)氧化氫,并在保持一定的滅菌濃度條件下,按工藝要求時(shí)間進(jìn)行滅菌。

    3.2.2.5 抽真空/除殘階段

    到達(dá)工藝參數(shù)值后,停止發(fā)生器工作,停止輸入汽化過(guò)氧化氫蒸汽。通過(guò)抽真空且補(bǔ)充潔凈新風(fēng),使箱體空間內(nèi)的汽化過(guò)氧化氫排除,箱體空間內(nèi)的過(guò)氧化氫濃度得到初次降解。

    3.2.2.6 加熱風(fēng)/抽真空/除濕階段

    在微帶真空狀,補(bǔ)充過(guò)濾的熱風(fēng),同時(shí)在抽真空時(shí)補(bǔ)充潔凈新風(fēng),直到箱體空間內(nèi)的過(guò)氧化氫濃度降解至允許的范圍內(nèi)。其作用:一是繼續(xù)除殘降解;二是除去箱內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管由于降解所產(chǎn)生的部分水分。

    3.2.2.7 出箱階段

    滅菌結(jié)束時(shí),箱體后閘門開(kāi)啟(前閘門關(guān)閉)?;\組在箱體內(nèi)置軸帶動(dòng)導(dǎo)向輪旋轉(zhuǎn)與定向作用下,使籠組分別出箱。出箱后,籠組下方籠軌與后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置中的導(dǎo)向輪相接,在后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置中的軸帶動(dòng)導(dǎo)向輪旋轉(zhuǎn)與定向作用下,分別進(jìn)入后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置的相應(yīng)位置。當(dāng)箱體內(nèi)籠組全部出箱后,箱體后閘門關(guān)閉,此后前閘門開(kāi)啟,開(kāi)始下一箱次工作。

    3.2.2.8 無(wú)菌轉(zhuǎn)移

    在箱體的籠組全部進(jìn)入后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置后,其分為6個(gè)階段:

    (1)在后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置平臺(tái)或升降移動(dòng)平臺(tái)上,在轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)與導(dǎo)向軌的定向作用下,使籠組進(jìn)入相應(yīng)位置。

    (2)第1籠組中后方1籠的落管小門與前軟膏灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)對(duì)接后,通過(guò)后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置隔離手套打開(kāi)籠的落管小門,此時(shí)鋁管或鋁塑復(fù)合管在籠內(nèi)呈傾斜排列,傾斜產(chǎn)生的自重力作用,使籠內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管呈水平狀定向落入膏體灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)內(nèi)。

    (3)當(dāng)?shù)?籠組后方1籠鋁管或鋁塑復(fù)合管全部落入軟體灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)后,啟動(dòng)程序,承載第1籠組的升降移動(dòng)平臺(tái)在基礎(chǔ)板內(nèi)傳動(dòng)機(jī)構(gòu)的作用下,基礎(chǔ)板帶動(dòng)升降移動(dòng)平臺(tái)后移,此時(shí)第1籠組也相應(yīng)后移,并使其前方1籠的落管小門與前軟膏灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)對(duì)接后,通過(guò)后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置隔離手套打開(kāi)籠的落管小門,重復(fù)上述(2),使籠內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管呈水平狀定向落入軟膏灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)。

    (4)當(dāng)?shù)?籠組前方1籠內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管全部落入軟膏灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)后,啟動(dòng)程序,承載第1籠組升降移動(dòng)平臺(tái)在基礎(chǔ)板內(nèi)傳動(dòng)機(jī)構(gòu)作用下,帶動(dòng)升降移動(dòng)平臺(tái)下降,相應(yīng)第1籠組下降至后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置底部,由手工迅速將此籠組移出,并通過(guò)傳遞窗送至前室。此時(shí),軟膏灌裝封尾機(jī)的提升料倉(cāng)仍有部分鋁管或鋁塑復(fù)合管作緩沖。

    (5)升降移動(dòng)平臺(tái)在基礎(chǔ)板內(nèi)傳動(dòng)機(jī)構(gòu)的作用下,帶動(dòng)升降移動(dòng)平臺(tái)上升,且迅速?gòu)?fù)位。復(fù)位后,在后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置平臺(tái)或升降移動(dòng)平臺(tái)上的轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)與導(dǎo)向軌的定向作用下,使第2籠組進(jìn)入相應(yīng)位置。

    (6)重復(fù)上述動(dòng)作,以此類推。

    3.3 用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱的生產(chǎn)流程

    用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱生產(chǎn)流程如圖2所示。

    3.4 用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱的特點(diǎn)

    3.4.1 無(wú)菌與潔凈的保證性

    3.4.1.1 汽化過(guò)氧化氫的無(wú)菌保證

    圖2 用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱生產(chǎn)流程

    從其滅菌機(jī)理而言,汽化過(guò)氧化氫能有效滅活病毒、細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)體、芽胞以及真菌,可以實(shí)現(xiàn)無(wú)菌保證水平SAL≤10-6。

    3.4.1.2 無(wú)需多次轉(zhuǎn)序,交叉污染極低

    采用隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱聯(lián)線后,從鋁管或鋁塑復(fù)合管手工進(jìn)入籠后,便可實(shí)現(xiàn)半自動(dòng)操作,期間人工干預(yù)均需通過(guò)手套裝置進(jìn)行,真正實(shí)現(xiàn)鋁管或鋁塑復(fù)合管無(wú)人工干預(yù)轉(zhuǎn)序,因此交叉污染極低。

    3.4.2 生產(chǎn)成本低

    與目前非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌生產(chǎn)方式相比:

    3.4.2.1 一次性投資

    非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌方式至少配有1套雙扉的汽化過(guò)氧化氫傳遞窗作為外包滅菌與層流推車(或大面積A級(jí)層流+無(wú)菌半身衣),其一次性投資與用隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱相比,一次性投資略低20%。

    3.4.2.2 生產(chǎn)成本

    以空氣作為熱泵的低位熱源,取之不盡,用之不竭,但是其受季節(jié)、溫度變化影響較大[2].在極端寒冷的天氣下,熱泵的制熱量和制熱系數(shù)衰減嚴(yán)重,限制了空氣源熱泵的推廣[3].在實(shí)際工程中,空氣源熱泵可與其他供熱設(shè)備聯(lián)合使用,例如太陽(yáng)能集熱器[4-7]、電加熱器、燃煤鍋爐、燃?xì)忮仩t[8-9]等.其中,太陽(yáng)能集熱器初投資較高,受天氣影響明顯[10];電加熱器運(yùn)行費(fèi)用過(guò)高,二次能源浪費(fèi)嚴(yán)重;燃煤鍋爐雖然初投資較低,但排放物污染大.

    用隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱滅菌與非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌生產(chǎn)方式相比,由于外加工或自行滅菌,每支鋁管或鋁塑復(fù)合管加工成本約0.01~0.03元。若以0.02元/支、120支/min的產(chǎn)量計(jì),一年生產(chǎn)費(fèi)用約35萬(wàn)元。估算用隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱方式滅菌的話,約2~3年就能收回投資。

    3.4.3 可驗(yàn)證性

    過(guò)氧化氫蒸汽滅菌效果的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證主要采用化學(xué)指示劑和生物指示劑。通過(guò)化學(xué)指示劑在滅菌循環(huán)作用前后的色帶顏色變化,以評(píng)定該過(guò)氧化氫濃度分布和滅菌作用情況。而生物指示劑用來(lái)評(píng)估過(guò)氧化氫滅菌循環(huán)的滅菌效力,并確認(rèn)該滅菌工藝的滅菌效果達(dá)到無(wú)菌保證水平(SAL)。該生物指示劑是由載有孢子數(shù)約為106的嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。

    負(fù)載下汽化過(guò)氧化氫分布狀態(tài)的確認(rèn):分布于箱內(nèi)各測(cè)試點(diǎn)的過(guò)氧化氫蒸汽化學(xué)指示劑均能顯著變色(由綠色變?yōu)辄S色),各指示條變色后顏色基本一致,無(wú)肉眼可見(jiàn)的顯著性差異。

    滅菌效果挑戰(zhàn)試驗(yàn)的目的是證明隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱內(nèi)部鋁管或鋁塑復(fù)合管經(jīng)滅菌后的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)符合《中國(guó)藥典》的要求。

    4 自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的改進(jìn)

    4.1 目前自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的現(xiàn)狀

    目前,國(guó)內(nèi)膏體灌裝封尾機(jī)不管是圓盤式,還是管座鏈回轉(zhuǎn)式,若要符合新版GMP附錄1無(wú)菌制品要求的話,生搬硬套凍干粉針液體灌裝或粉針?lè)盅b機(jī)隔離技術(shù)是不行的,膏體灌裝封尾機(jī)與其有所不同,主要反映在如下方面:

    (1)膏體灌裝封尾機(jī)原結(jié)構(gòu)均為敞開(kāi)式,按非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作要求,其操作應(yīng)在B級(jí)背景下的A級(jí)潔凈區(qū)域。一旦用BABS技術(shù),用隔離手套后如何進(jìn)管?如何進(jìn)行必要的人工干預(yù)?

    (3)對(duì)鋁管而言,封尾(折尾、壓?。┑冗^(guò)程形成的鋁屑如何處理?

    4.2 自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的改進(jìn)

    基于國(guó)內(nèi)外無(wú)相關(guān)無(wú)菌軟膏劑膏體灌裝封尾機(jī)可參照的現(xiàn)狀,又鑒于上述特殊性,上??淀灠b設(shè)備有限公司改進(jìn)研發(fā)了新一代適用于無(wú)菌軟膏劑的膏體灌裝封尾機(jī)。其機(jī)型選用帶提升料倉(cāng)的膏體灌裝封尾機(jī),包括提升料倉(cāng)一起的整機(jī)采用人工干預(yù)受限制的隔離技術(shù)之一的oRABS,其特征:(1)灌裝封尾操作與鋁管或鋁塑復(fù)合管傳遞均被固定的PC-聚碳酸脂組成外層(門)所保護(hù),內(nèi)部達(dá)到了環(huán)境空氣質(zhì)量A級(jí);(2)安全互鎖的防護(hù)門只有應(yīng)急時(shí)才能打開(kāi),且開(kāi)門必須有記錄與再次自凈;(3)通過(guò)固定安裝在系統(tǒng)上的操作手套操作;(4)滅菌后的鋁管或鋁塑復(fù)合管通過(guò)隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱與膏體灌裝封尾機(jī)料倉(cāng)對(duì)接后受保護(hù)性進(jìn)入;(5)以B級(jí)作背景。

    新一代適用于無(wú)菌軟膏劑的膏體灌裝封尾機(jī)與傳統(tǒng)膏體灌裝封尾機(jī)的不同之處體現(xiàn)在4個(gè)方面:

    4.2.1 隔離系統(tǒng)

    (1)機(jī)器(含料倉(cāng))四周帶保護(hù)門,門材質(zhì)為不銹鋼框+聚碳酸酯塑料門。頂部配置A級(jí)層流罩、高效過(guò)濾器與風(fēng)機(jī),層流罩能覆蓋整個(gè)設(shè)備(料桶除外),風(fēng)機(jī)風(fēng)量變頻可調(diào),且工作面風(fēng)速≥0.36m/s。

    (2)由于采用帶提升料倉(cāng)的機(jī)型,其屬料斗式提升,并通過(guò)與隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱的后序無(wú)菌轉(zhuǎn)移裝置對(duì)接。進(jìn)管過(guò)程(包括籠的傾斜自重落管至底倉(cāng)、平板料斗傳遞至膏體灌裝封尾機(jī)進(jìn)管裝置)均在層流保護(hù)下由機(jī)械完成。由于換籠過(guò)程使籠進(jìn)管過(guò)程有間歇,但在提升料倉(cāng)的底倉(cāng)中的儲(chǔ)備恰好彌補(bǔ)這一間歇過(guò)程,使得膏體灌裝封尾機(jī)連續(xù)進(jìn)管。期間,整個(gè)操作為非人工干預(yù)。

    (3)其他必要人工干預(yù)均可通過(guò)隔離手套(或其他方式)進(jìn)行,隔離手套設(shè)置能考慮到每一個(gè)需要操作與調(diào)整的位置。

    (4)設(shè)置自動(dòng)開(kāi)門停車裝置,但在維修時(shí)不受此功能限制,此功能可有效地降低產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)門后,自凈時(shí)間可進(jìn)行設(shè)定,自凈結(jié)束后設(shè)備才能正常啟動(dòng)運(yùn)行。

    (5)高效過(guò)濾器具有PAO驗(yàn)證接口,層流罩必須配備DOP檢測(cè)口。機(jī)器(含料倉(cāng))內(nèi)部A級(jí)區(qū)配置(選配):1)懸浮粒子在線檢測(cè)點(diǎn);2)沉降菌采集取樣口;3)浮游菌在線采集口;4)壓差在線檢測(cè)點(diǎn);5)溫濕度在線檢測(cè)口點(diǎn);6)風(fēng)速在線檢測(cè)點(diǎn)。

    4.2.2 膏體系統(tǒng)處理

    原膏體灌裝封尾機(jī)的料桶置于計(jì)量閥座上,其結(jié)構(gòu)高且桶體直徑大。因此,一則不適應(yīng)放在oRABS內(nèi),二則嚴(yán)重阻礙了oRABS內(nèi)單向流的形成,三則拆洗與滅菌不便?;诖?,現(xiàn)把料桶移至oRABS外,用一段置于oRABS內(nèi)帶雙向衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)式接頭短管將計(jì)量閥座與料桶對(duì)接。

    4.2.3 方便拆洗與滅菌

    除料桶外,原膏體灌裝封尾機(jī)上與物料直接接觸的相關(guān)零件,采用拆洗方式移至清洗間清洗后,移至滅菌柜內(nèi)滅菌,通過(guò)一定的保護(hù)方式轉(zhuǎn)移至膏體灌裝封尾機(jī)內(nèi)裝配,自凈后才能使用。

    料桶采用上述帶雙向衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)式接頭短管對(duì)接方案后,清洗滅菌時(shí),只要將帶雙向衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)式接頭短管用拆洗方式處理。然而,料桶則與膏體配料管路一起完成CIP/SIP,可參照凍干配液系統(tǒng)相關(guān)處理方法,即拆下帶雙向衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)式接頭短管,把料桶底部與預(yù)置CIP管路用衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)式接頭對(duì)接后,就可系統(tǒng)完成CIP/SIP。

    4.2.4 鋁屑處理

    對(duì)鋁管而言,其在多次折邊封尾與批號(hào)壓印過(guò)程中或多或少會(huì)產(chǎn)生鋁屑,參照新版GMP附錄1第35條:軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒,應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域,并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的,應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。因此,鋁管產(chǎn)生鋁屑的問(wèn)題也應(yīng)按此法規(guī)處理。具體處理方法:在膏體灌裝封尾機(jī)拆邊區(qū)域設(shè)置帶過(guò)濾裝置的捕塵裝置采集鋁屑,捕塵裝置可拆卸易清潔,同時(shí)不干擾氣流模式。

    4.3 改進(jìn)后的自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的特點(diǎn)

    改進(jìn)后的自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的特點(diǎn):

    (1)將操作人員與鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌后傳遞、膏體灌裝部分進(jìn)行隔離,無(wú)菌室人、機(jī)之間的交叉污染問(wèn)題得以解決。必要的人工干預(yù)則可通過(guò)整個(gè)隔離手套(或其他方式)進(jìn)行。

    (2)無(wú)菌操作環(huán)境的凈化度為A級(jí),依靠工作區(qū)域正壓保證局部環(huán)境。因?yàn)檫@種隔離方式屬于開(kāi)式,背景區(qū)域的凈化級(jí)別應(yīng)保持B級(jí)。系統(tǒng)比較簡(jiǎn)單,投資小。

    (3)將拆洗與系統(tǒng)CIP技術(shù)相結(jié)合,在有效解決類似膏體類物料清洗/滅菌難題的同時(shí),也確保了oRABS內(nèi)A級(jí)氣流的流型。

    5 結(jié)語(yǔ)

    本文針對(duì)國(guó)內(nèi)鋁管或鋁塑復(fù)合管無(wú)法連續(xù)性滅菌與傳遞的生產(chǎn)現(xiàn)狀,從過(guò)氧化氫滅菌原理入手,闡述了用于鋁管或鋁塑復(fù)合管滅菌的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱的結(jié)構(gòu)、操作工藝、流程及特點(diǎn)。同時(shí),針對(duì)自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)的使用現(xiàn)狀,闡述了無(wú)菌生產(chǎn)所用自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)改進(jìn)后的特點(diǎn)??梢哉f(shuō),由上海拓達(dá)機(jī)電設(shè)備有限公司研發(fā)的適用于鋁管或鋁塑復(fù)合管的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱,以及由上??淀灠b設(shè)備有限公司研發(fā)改進(jìn)的符合無(wú)菌制品要求的自動(dòng)膏體灌裝封尾機(jī)結(jié)合形成的無(wú)菌軟膏劑生產(chǎn)方式既符合法規(guī),又可保證可追溯性。

    目前,適用于鋁管或鋁塑復(fù)合管的隧道式過(guò)氧化氫滅菌箱已申請(qǐng)相關(guān)專利,產(chǎn)品屬試制階段。此外,這2家公司還有另外一種通過(guò)機(jī)械手轉(zhuǎn)移的無(wú)菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置,讀者可向廠商垂詢。

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