房顫患者的抗凝治療（Ⅱ）

陳金明（第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200003）

7 服用華法林安全嗎？

華法林在臨床上應(yīng)用總體是安全的，少數(shù)患者會出現(xiàn)一些藥物不良反應(yīng)（ADRs）。最主要的ADRs是出血，出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標為國際標準化比值（INR）2～3時嚴重出血的年發(fā)生率為1．40%～3．40%，顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0．4%～0．8%。輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。服用華法林的患者出血風(fēng)險除與抗凝強度有關(guān)，還與是初始用藥還是長期用藥及是否監(jiān)測凝血有關(guān)。影響出血的最重要的危險因素包括出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物等。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，如CHADS2評分系統(tǒng)：隨著評分分值增高，發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險逐漸增高。2010年《歐洲心臟學(xué)會房顫治療指南》中提出了HAS－BLED評分系統(tǒng)，0～2分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分≥3分時提示患者出血風(fēng)險增高。值得注意的是，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，《華法林抗凝治療中國專家共識》中推薦，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進行藥物抗凝治療，而不應(yīng)將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，并加強監(jiān)測。服用華法林的患者，應(yīng)定期綜合評估血栓栓塞的風(fēng)險和出血風(fēng)險。

8 華法林治療有哪些適應(yīng)證和禁忌證？

根據(jù)《心房顫動抗凝治療中國專家共識》推薦，如無禁忌，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)進行長期口服藥物進行抗凝治療；若房顫患者CHADS2評分為1分時，可應(yīng)用阿司匹林100～300mg進行治療，部分患者也可考慮用口服抗凝藥治療；CHADS2評分為0分時，則無需抗凝治療。華法林治療的禁忌證包括：（1）圍手術(shù)期（含眼科和口腔科）或外傷；（2）明顯肝、腎功能損害；（3）中重度高血壓（血壓≥160／100mm Hg）；（4）凝血功能障礙伴有出血傾向；（5）活動性消化性潰瘍；（6）妊娠；（7）其他出血性疾病。

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問答題：

1．華法林治療的適應(yīng)證和禁忌證有哪些？

2．目前還有哪些新型抗凝藥？

9 INR異常和／或出血時如何處理？

由于影響華法林作用的因素較多，服藥過程中不可避免地會出現(xiàn)INR升高并超出治療范圍，應(yīng)根據(jù)INR升高程度及患者出血危險性采取不同的方法處理。2010年《心房顫動抗凝治療中國專家共識》推薦的處理方法：（1）INR 3．3～5．0且無出血并發(fā)癥時，適當(dāng)降低華法林劑量或停服1次，1～2d后復(fù)查INR，INR回復(fù)到目標值以內(nèi)后，調(diào)整華法林劑量，并重新開始治療。（2）INR 5．0～9．0且無出血并發(fā)癥時，停用華法林，肌注維生素K11．0～2．5mg，6～12h后復(fù)查INR，當(dāng)INR＜3．0后重新以小劑量華法林開始治療。（3）INR＞9．0且無出血并發(fā)癥時，停用華法林，肌注維生素K15mg，6～12h復(fù)查INR，當(dāng)INR＜3．0后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有高危出血因素時，可考慮輸注凝血因子。（4）嚴重出血，無論INR是多少，均應(yīng)立即停用華法林，肌注維生素K15mg，輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR，病情穩(wěn)定后需重新評估應(yīng)用華法林治療的必要性。當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，同時又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機械性心臟瓣膜）時，長期治療非常困難?？梢钥紤]盡量找出并治療出血的原因，采取多種方法來治療出血（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者改用抗血小板藥物，也可考慮降低抗凝強度。

10 除了華法林，還有哪些新型抗凝藥？

新型抗凝藥可分為直接和間接抑制劑，前者直接與靶酶結(jié)合，從而阻止底物與靶酶的相互作用；后者通過結(jié)合自然產(chǎn)生的血漿輔助因子，加速其與血液凝固酶的相互作用。目前進入Ⅲ期臨床試驗的新型抗凝藥主要以抑制凝血酶和因子Ⅹa為主。（1）阿哌沙班（apixaban）：它與游離的或與凝血酶原結(jié)合的因子Ⅹa均可結(jié)合。房顫患者阿哌沙班Ⅲ期臨床研究（AVERROES）顯示，對至少具有一項危險因子但不適合于華法林抗凝治療的患者，阿哌沙班組腦卒中和栓塞的發(fā)生率低于阿司匹林組（1．6%vs 3．7%），輕度出血率低于華法林組，但嚴重出血與阿司匹林組和華法林組均無統(tǒng)計學(xué)差異。房顫患者阿哌沙班預(yù)防中風(fēng)研究（apixaban for the prevention of stroke in subuects with atrial fibrillation，ARISTOTLE）結(jié)果顯示，與調(diào)整劑量的華法林相比，阿哌沙班能更有效地降低腦卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率和出血事件危險性，降低全因性病死率。（2）利伐沙班（rivaroxaban）：它是一種直接的Xa因子抑制劑。利伐沙班用于房顫患者卒中預(yù)防的Ⅲ期臨床研究（ROCKET－AF）結(jié)果顯示，對有腦卒中病史或至少有2種腦卒中危險因子的患者，主要終點事件利伐沙班組不劣于調(diào)整劑量的華法林組，嚴重或非常嚴重出血利伐沙班組與華法林組無差異，但顱內(nèi)出血、關(guān)鍵器官出血及出血相關(guān)病死率分別下降33%、31%和50%，表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面不劣于甚至優(yōu)于華法林，具有更好的安全性。（3）達比加群酯（dabigatran etexilate）：該藥是一種前體藥，一旦吸收，即被轉(zhuǎn)化為其活性代謝物達比加群。在達比加群酯長期抗凝治療的隨機評價（radomized evaluation of long term anticoagulant therapy with dabigatran etexilate，RE－LY）研究中，隨訪2年的結(jié)果顯示，在具有至少一項危險因子的房顫患者中，達比加群不劣于華法林，腦卒中和體循環(huán)栓塞的年發(fā)生率，華法林組、達比加群110mg和達比加群150mg組分別為1．69%、1．53%和1．11%；出血事件達比加群高劑量組與華法林組相當(dāng)，低劑量組低于華法林組。美國FDA已批準達比加群150mg用于房顫卒中的預(yù)防治療，國內(nèi)該藥也已上市。（4）依度沙班：該藥為可逆性的直接因子Ⅹa抑制劑。一項包含20 500例有卒中中度危險因子的房顫患者，其有關(guān)房顫卒中的臨床研究結(jié)果尚未公布。新型抗凝藥的優(yōu)點是具有高度特異性、藥動學(xué)可預(yù)測，不需要監(jiān)測INR和調(diào)整劑量，起效快。

11 房顫并服用華法林者外科圍手術(shù)期如何處理？

這類患者不管繼續(xù)抗凝或中斷抗凝治療都有危險，應(yīng)綜合評估血栓和出血危險。完全停藥將使血栓形成的風(fēng)險增加。正在接受華法林治療者術(shù)前需暫時停藥，并用肝素橋接。根據(jù)血栓形成的風(fēng)險決定是否用肝素替代，風(fēng)險較低者可不用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常。而中、高度風(fēng)險者，可使用肝素至術(shù)前6h或使用低分子肝素至術(shù)前24h。由于肝素半衰期短，一般不會引起術(shù)中明顯出血。術(shù)后第2天，在確認無明顯出血癥狀后，再次服用華法林。而進行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2～3d停用華法林。對INR＞1．5但患者需要及早手術(shù)者，可予患者口服小劑量（1～2mg）維生素K1，使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12～24h重新開始肝素抗凝治療；出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48～72h再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療。