宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后陰道上皮內(nèi)瘤變48例臨床分析

宋 芳,吳玉梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科,北京 100006)

陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)是指局限于陰道上皮內(nèi)層的不同程度的不典型增生病灶，是陰道浸潤性癌的癌前病變階段。VaIN于1952年由Graham等[1]首次報道，由于對該病的認識不足及系統(tǒng)篩查方法的缺乏，文獻報道VaIN發(fā)病率較低，占所有女性下生殖道上皮內(nèi)瘤變的1.0%[2]，目前國內(nèi)尚無VaIN總發(fā)病率的報道。近年來，隨著人們對該病認識的逐漸提高、細胞學檢測技術(shù)的革新、陰道鏡檢查技術(shù)的完善，VaIN的檢出率逐年提高。本研究對宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后VaIN的情況進行回顧性分析，探討其臨床特征、診斷、治療及預后，為臨床工作提供診治經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1資料來源 自2011年1月至2013年1月，首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤門診共診治48例宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后VaIN患者，占同期診治VaIN患者(同期診治VaIN患者70例)的68.57%。診斷以陰道活檢結(jié)果最嚴重級別作為最終診斷。48例患者資料完整，隨訪時間4～28個月。

1.2診斷方法

1.2.1陰道殘端細胞學檢查 細胞學篩查采用液基薄層細胞學檢測技術(shù)和2001年TBS(The Bethesda system)診斷系統(tǒng)[3]?；颊呷“螂捉厥?，窺器暴露全陰道，以細胞采集器于患者陰道壁反復涂抹，尤其是陰道殘端及殘端兩側(cè)的凹陷處充分取樣后送檢。

1.2.2陰道鏡檢查 陰道鏡檢查設備為德國LeicaMZ6光電一體數(shù)碼電子陰道鏡，診斷步驟包括陰道鏡檢查、醋酸白試驗、碘試驗和陰道鏡指導下活檢[4]，由陰道鏡專科醫(yī)師進行操作。患者取膀胱截石位，窺器充分暴露整個陰道，擦拭掉多余分泌物后，以3%冰醋酸棉球覆蓋于全陰道達1 min，觀察圖像，繼而以3%復方碘溶液涂抹整個陰道壁，全面觀察后，于可疑病變部位行多點活檢。

1.2.3高危型人乳頭病毒檢測 高危型人乳頭病毒(human papillomavirus，HPV)DNA檢測采用雜交捕獲試驗二代技術(shù)(hybrid capture Ⅱ,HC-Ⅱ)方法。患者取膀胱截石位，窺器暴露陰道，以HC-Ⅱ檢測毛刷充分采集患者陰道分泌物后送檢。

1.2.4分期方法 宮頸癌患者的分期采用臨床分期，分期依據(jù)2009國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)標準[5]。

1.3治療方法 宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后VaIN患者，根據(jù)患者病變級別、病變范圍及患者的依從性，分別選用局部藥物治療、CO2激光治療、局部切除、腔內(nèi)放射治療等方法進行治療。

1.3.1局部藥物治療 13例VaINⅠ的患者，接受了局部藥物治療，局部治療藥物包括：氟尿嘧啶軟膏、50%三氯醋酸、干擾素栓、雌激素軟膏、聚甲酚磺醛液等。

1.3.2CO2激光汽化治療 4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ患者接受了CO2激光汽化治療，根據(jù)陰道鏡下評估判定的病變部位及范圍，CO2激光汽化治療范圍包括病變外1.0 cm，深度不超過0.5 cm。

1.3.3局部切除 3例VaINⅢ患者，因病灶較局限，行病灶局部切除手術(shù)。首先以碘液涂抹全陰道以確定病變范圍，切除范圍為病灶外0.5～1.0 cm，切除深度>0.5 cm。

1.3.4腔內(nèi)放射治療 1例宮頸癌術(shù)后VaINⅢ患者，因陰道鏡下病灶呈多灶性表現(xiàn)，彌漫樣分布于整個陰道，故行陰道腔內(nèi)放療，包括陰道塞子及陰道盒放射劑量20 Gy。

1.4隨訪方法 對宮頸鱗癌和CINⅢ手術(shù)治療后發(fā)現(xiàn)的48例VaIN進行嚴密隨訪，術(shù)后3～6個月復查一次，復查內(nèi)容包括婦科檢查、陰道殘端細胞學檢查，對細胞學異常患者進行陰道鏡檢查、HPV檢查及陰道殘端多點活檢。

2 結(jié) 果

2.1年齡與VaIN 48例VaIN患者年齡35～71(51.5±13.7)歲，其中年齡≤50歲11例(22.92%)，>50歲37例(77.08%)。

2.2細胞學結(jié)果與VaIN 48例VaIN患者均無明顯臨床癥狀，均為術(shù)后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)液基薄層細胞學檢測異常就診，其中未明確意義的非典型鱗狀細胞8例(16.67%),非典型鱗狀細胞不除外高度病變4例(8.33%)，鱗狀上皮內(nèi)低度病變10例(20.83%)，鱗狀上皮內(nèi)高度病變23例(47.92%)，鱗狀細胞癌3例(6.25%)。

2.3既往病史與VaIN 48例VaIN患者中既往有宮頸鱗癌病史26例(54.17%)，宮頸上皮內(nèi)瘤變病史22例(45.83%)；26例宮頸癌術(shù)后患者，F(xiàn)IGO分期ⅠA1～ⅡA2，分別接受了筋膜外全子宮切除、次廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃或廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)，術(shù)后補充放射治療的患者18例，占宮頸癌患者的69.23%。22例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者接受筋膜外全子宮切除，術(shù)后均未補充治療。術(shù)后病理提示陰道切緣無癌或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變病灶。VaIN診斷距離既往病史時間6～12個月。

2.4高危型HPV感染與VaIN 對48例宮頸鱗癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后VaIN患者，隨訪期間進行高危型HPV DNA檢測，持續(xù)陽性者45例(93.75%)，陰性者3例(6.25%)，且3例均為宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后患者。

2.5陰道鏡下表現(xiàn)及特點 48例患者，在陰道鏡下醋酸實驗和碘試驗后，呈現(xiàn)出白色病變、鑲嵌、異常血管、碘不著色等異常表現(xiàn)。48例VaIN患者，病變發(fā)生于陰道上1/3的患者41例(85.42%)，尤以陰道殘端及陰道兩側(cè)角部多見，其他部位(陰道兩側(cè)壁或陰道前后壁)患者7例(14.58%)，甚至有些患者病變呈彌漫樣分布于整個陰道壁。病變表現(xiàn)呈現(xiàn)多灶性分布患者43例(89.58%)，局灶性分布患者5例(10.42%)。

2.6VaIN病理結(jié)果 48例經(jīng)陰道鏡指導下陰道多點活檢，診斷VaIN患者中VaINⅠ 17例(35.42%)，VaINⅡ 18例(37.50%)，VaINⅢ 13例(27.08%)。

2.7隨訪結(jié)果 48例患者在初始治療后病變局部控制率100%。隨訪時間4～28個月，中位隨訪時間14個月。4例(8.33%)激光治療的VaINⅢ患者復發(fā)，平均復發(fā)時間為初始治療后9個月，經(jīng)再次CO2激光治療后病變得到有效控制。所有患者目前繼續(xù)隨訪過程中。

3 討 論

VaIN是原發(fā)于陰道浸潤癌的癌前病變狀態(tài)，也可以與宮頸和外陰的HPV相關(guān)性上皮內(nèi)病變或浸潤癌同時或異時發(fā)生[6-7]。因無明顯癥狀且發(fā)病率較宮頸癌低，臨床醫(yī)師在給患者檢查時常常關(guān)注宮頸癌或?qū)m頸癌前病變而忽略陰道病變，導致宮頸癌或癌前病變治療后漏診VaIN,甚至癌變。目前VaIN尚缺乏規(guī)范診斷與處理措施。由于VaIN具有進展為陰道浸潤癌的風險，應重視VaIN的早診早治。VaIN可以單獨發(fā)生，大多無明顯癥狀，其臨床診斷主要通過對陰道細胞學異常的可疑病例，進行陰道鏡指導下的可疑部位活檢。治療方法有局部藥物治療、CO2激光治療、手術(shù)治療等，治療后存在一定的復發(fā)概率。本研究旨在分析探討宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后VaIN患者的臨床特征、診斷、治療及預后等特點，為臨床工作提供診療經(jīng)驗。

3.1年齡與VaIN的關(guān)系 文獻報道VaIN的平均發(fā)病年齡為35～58歲[8-9]，本研究顯示，VaIN的發(fā)病年齡35～71歲，以絕經(jīng)后婦女多見。Li等[10]曾報道絕經(jīng)是VaIN發(fā)生的高危因素，發(fā)病風險是絕經(jīng)前婦女的2.09倍。探究其原因，考慮與絕經(jīng)后女性陰道上皮變薄，更容易被不良因素影響，尤其是高危型HPV病毒有關(guān)。更易造成持續(xù)病毒感染，甚至是終身攜帶狀態(tài)。因此，對于絕經(jīng)后婦女，更應加強陰道細胞學監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)VaIN。

3.2細胞學結(jié)果與VaIN的關(guān)系 Frega等[7]報道由于VaIN具有無明顯臨床癥狀的特性，臨床上主要通過篩檢細胞學異常的可疑病例，進行陰道鏡指導下的可疑部位活檢，才能確診。Gunderson等[9]發(fā)現(xiàn)，細胞學結(jié)果鱗狀上皮內(nèi)高度病變患者89%(145/163)診斷為VaINⅡ/VaINⅢ。本研究中的VaIN患者，均無明顯癥狀，為宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后常規(guī)隨訪陰道殘端液基薄層細胞學檢測異常，其中鱗狀上皮內(nèi)低度病變10例(20.83%)，鱗狀上皮內(nèi)高度病變23例(47.92%)，鱗狀細胞癌3例(6.25%)，進一步行陰道鏡檢查及陰道多點活檢而確診?？梢婈幍兰毎麑W篩查作為宮頸癌或?qū)m頸病變隨訪的補充手段方法簡便、易行，具有廣泛的應用價值。

3.3宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變與VaIN的關(guān)系 Frega等[7]曾報道，宮頸癌及CIN病史與VaIN的發(fā)生密切相關(guān)。Li等[10]報道，既往有宮頸癌和CIN病史，曾切除子宮患者，發(fā)病風險增加。宮頸癌和CIN病史是VaIN發(fā)生的獨立預后因素。本研究中48例宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后6～12個月發(fā)生VaIN，占同期診治VaIN患者的68.57%，占VaIN患者的絕大部分，其原因可能與宮頸癌、CIN與VaIN有著共同的發(fā)病高危因素，即高危型HPV的持續(xù)感染。因此，對此類患者應加強監(jiān)測，對細胞學異常的患者積極進行陰道鏡指導下的活檢，以期早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

有關(guān)放射治療與VaIN發(fā)生間的關(guān)系，Liao等[11]曾發(fā)現(xiàn)，既往有放射治療史的腫瘤患者，發(fā)生VaIN的風險較無放療史的患者高2倍以上。并認為放射治療后的陰道組織發(fā)育不良是VaIN可能的發(fā)病原因。本研究中發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)后VaIN患者中，18例(69.23%)患者曾進行過補充放療。因此，對于有放射治療病史的宮頸癌術(shù)后患者，更應加強對于陰道殘端及全陰道的詳細檢查，以避免病變的遺漏。

3.4高危型HPV感染與VaIN的關(guān)系 近年來，隨著女性生殖道高危型HPV的感染率及檢出率的增加，VaIN的發(fā)生率也呈逐年上升趨勢。本研究報道48例VaIN患者中，45例(93.75%)VaIN患者檢測出高危型HPV，陰性者僅3例(6.25%)。Li等[10]通過多因素分析，發(fā)現(xiàn)HPV病毒感染是VaIN發(fā)生的獨立預后因素。Frega等[2]建議將HPV檢測作為診斷VaIN的方法之一，其靈敏度為90%，特異度為78%，陽性預測值為56%，陰性預測值為92%。So等[12]更進一步提出HPV病毒負荷較細胞學檢查在診斷VaIN及判斷VaIN的轉(zhuǎn)歸方面更有意義。在今后臨床工作中，是否可將陰道殘端細胞學檢查與高危型HPV的檢測共同作為篩檢VaIN的方法，能否提高VaIN的檢出率，尚待進一步研究。

3.5陰道鏡下VaIN的臨床特點 陰道鏡指導下對可疑部位行陰道壁活組織檢查，是作為VaIN診斷的金標準。由于VaIN患者多無明顯癥狀，其診斷主要通過對細胞學篩查異?；颊哌M行充分的陰道鏡評估，并在陰道鏡指導下進行陰道多點活檢或者與宮頸上皮內(nèi)瘤變伴發(fā)而確診的[13]。陰道鏡指導下活檢，對于VaIN的診斷廣泛應用于臨床，但其臨床價值卻被一定程度低估。Boonlikit等[14]回顧性分析VaIN患者發(fā)現(xiàn)，陰道鏡下此類患者病變呈多灶性分布，占50%以上，多位于陰道上端或陰道斷端縫合處。李淑敏等[15]亦報道VaIN患者85%(17/20)發(fā)生于陰道上段，65%(13/20)成多灶性分布。本研究中，發(fā)生于陰道上1/3的患者41例(85.42%)，病變表現(xiàn)呈現(xiàn)多灶性分布的患者43例(89.58%)。因此，在陰道鏡指導下活檢時，在醋酸實驗和碘試驗后，應注意對全陰道進行細致、全面的檢查，有針對性重視陰道頂端并進行多點取材，才能保證診斷的準確性，最大限度地避免浸潤性病變的遺漏。

3.6VaIN的治療方法 有關(guān)VaIN的治療，目前國內(nèi)外存在較大爭議，爭議的焦點主要集中于是否應對VaIN進行過多的醫(yī)療干預及治療方法的選擇。目前對于合并高危型HPV感染的VaINⅢ及合并宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變的VaIN，由于其具有進展為浸潤癌的能力及較高的復發(fā)率，國內(nèi)外學者均認為應積極治療[15-16]。

3.6.1局部藥物治療 Gurumurthy等[17]報道，局部藥物治療對于年輕及多灶性VaIN，有很好效果。本研究對13例VaINⅠ采用局部藥物治療，耐受性好，治療效果滿意，無一例復發(fā)。

3.6.2CO2激光汽化治療 Perrotta等[18]報道,CO2激光汽化治療VaINⅢ是有效的，但具有一定的復發(fā)率。本研究對4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ進行了CO2激光汽化治療，耐受性良好，病變局部控制率為100%，但有3例VaINⅢ復發(fā)，經(jīng)再次激光治療后病變緩解。

3.6.3局部切除 Terzakis等[19]曾報道，環(huán)狀電圈切除治療宮頸癌術(shù)后VaIN患者，具有較高的臨床價值。Frega等[7]亦推薦對于VaIN的手術(shù)治療，由根治性手術(shù)轉(zhuǎn)為保守性手術(shù)。本研究對3例局限性VaINⅢ患者，采用病灶局部切除手術(shù)，無一例復發(fā)。

3.6.4腔內(nèi)放射治療 Blanchard等[6]報道對于VAINⅢ,近距離放射治療是有效及安全的。本研究對1例彌漫性VaINⅢ患者實施陰道腔內(nèi)放射治療，病變得到有效控制。

3.7VaIN的隨訪 Gunderson等[9]曾回顧性分析163例VaIN，經(jīng)初始治療后VaIN仍具有較高的復發(fā)率，并有5.13%的VaIN發(fā)展為癌。本研究對治療后的48例VaIN進行嚴密隨訪，中位隨訪時間14個月，4例(8.33%)VaINⅢ復發(fā)，平均復發(fā)時間為初始治療后9個月，但經(jīng)再次CO2激光治療后病變得到有效控制。因此，由于VaIN的易復發(fā)性及進展為癌的潛在風險，對于VaIN患者，尤其是VaINⅢ患者，在確診及治療后，均應堅持嚴密隨訪，對復發(fā)及進展病例應積極治療。

總之，VaIN診斷困難，最常發(fā)生于宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后，常合并高危型HPV感染，病變多位于陰道上1/3，呈多灶性分布。激光治療及局部用藥均可有效控制VaIN，且具有良好的耐受性。但由于VaIN的易復發(fā)性，需進行長期嚴密的隨訪。由于VaIN的發(fā)病率較低，臨床診治經(jīng)驗缺乏，對其相關(guān)的臨床研究尚需進行。

[1] Graham JB,Meigs JV.Recurrence of tumor after total hysterectomy for carcinoma in situ[J].Am J Obstet Gynecol,1952,64(5):1159-1162.

[2] Frega A,French D,Piazze J,etal.Prediction of persistence vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection[J].Cancer Lett,2007,249(2):235-241.

[3] Solomon D,Davey D,Kurman R,etal.The 2001 Bethesda system:terminology for reporting results of cervical cytology[J].JAMA,2002,287(16):2114-2119.

[4] Wee WW,Chia YN,Yam PK.Diagnosis and treatment of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet,2012,117(1):15-17.

[5] Pecorelli S.Revised.FIGO staging for carcinoma of the the vulva,cervix,and endometrium[J].Int J Gynaecol Obstet,2009,105(2):103-104.

[6] Blanchard P,Monnier L,Dumas I,etal.Low-dose-rate definitive brachytherapy for high-grade vaginal intraepithelial neoplasia[J].Oncologist,2011,16(2):182-188.

[7] Frega A,Sopracordevole F,Assorgi C,etal.Vaginal intraepithelial neoplasia:a therapeutical dilemma[J].Anticancer Res,2013,33(1):29-38.

[8] González Bosquet E,Torres A,Busquets M,etal.Prognostic factors for the development of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Eur J Gynaecol Oncol,2008,29(1):43-45.

[9] Gunderson CC,Nugent EK,Elfrink SH,etal.A contemporary analysis of epidemiology and management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Am J Obstet Gynecol,2013,208(5):410.

[10] Li H,Guo YL,Zhang JX,etal.Risk factors for the development of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Chin Med J (Engl),2012,125(7):1219-1223.

[11] Liao JB,Jean S,Wilkinson-Ryan I,etal.Vaginal intraepithelial neoplasia(VAIN) after radiation therapy for gynecologic malignancies:a clinically recalcitrant entity[J].Gynecol Oncol,2011,120(1):108-112.

[12] So KA,Hong JH,Hwang JH,etal.The utility of the human papillomavirus DNA load for the diagnosis and prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Gynecol Oncol,2009,20(4):232-237.

[13] Kondi-Pafiti A,Grigoriadis C,Kalampokas T,etal.Clinicopathological study of 112 cases of benign,pre-invasive and invasive lesions of the vagina:a 15-year review[J].Eur J Gynaecol Oncol,2012,33(5):463-466.

[14] Boonlikit S,Noinual N.Vaginal intraepithelial neoplasia:a retrospective analysis of clinical features and colpohistory[J].J Obstet Gynaecol Res,2010,36(1):94-100.

[15] 李淑敏，章文華，白萍，等.陰道上皮內(nèi)瘤變20例臨床分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2009,44(4):277-280.

[16] Horn LC,Klostermann K,Hautmann S,etal.HPV-associated alterations of the vulva and vagina.Morphology and molecular pathology[J].Pathologe,2011,32(6):467-475.

[17] Gurumurthy M,Cruickshank ME.Management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis,2012,16(3):306-312.

[18] Perrotta M,Marchitelli CE,Velazco AF,etal.Use of CO2laser vaporization for the treatment of high-grade vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis,2013,17(1):23-27.

[19] Terzakis E,Androutsopoulos G,Zygouris D,etal.Loop electrosurgical excision procedure in Greek patients with vaginal intraepithelial neoplasia[J].Eur J Gynaecol Oncol,2010,31(4):392-394.