亞臨床甲狀腺功能減退的臨床研究

劉安民，童偉林，譚鈺珍，廖 曦(綜述)，畢桂南(審校)

(1.株洲市中心醫(yī)院急診科，湖南 株洲421000； 2.來賓市武宣縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 來賓 545900；

3.廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科，南寧530021)

亞臨床型甲狀腺功能減退癥(Subclinical hypothyroidism，SCH)簡稱亞臨床型甲減，是指血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，而血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)和游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平在正常范圍內(nèi)[1-2]，患者沒有或幾乎沒有甲狀腺功能減退的相應(yīng)癥狀和體征[3]。世界各地對SCH在普通人群中患病率的報(bào)道不盡相同，為1.1%～9.0%，隨年齡增加呈逐漸增高的趨勢，女性高于男性，男女比例約為1∶2。在老年人群體中發(fā)病率為5%～10%，而60歲以上女性發(fā)病率最高，可達(dá)20%。美國的一次抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，SCH總患病率4.3%[4]，60歲以上老年婦女患病率達(dá)20%，在所有SCH的患者中，TSH<10 mU/L者占75%[4],甲狀腺自身抗體陽性者占50%～80%。

1 病因與分型

SCH的發(fā)病與諸多因素有關(guān)，主要是：①橋本甲狀腺炎及甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)減低的治療不足；②服用過量甲狀腺功能亢進(jìn)藥物、含碘的藥物、及手術(shù)或放射治療后；③患有自身免疫病、產(chǎn)后甲狀腺炎、服用免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等。而橋本甲狀腺炎是SCH最常見的病因，占所有病因的50%左右。依據(jù)病程不同將甲狀腺功能減退癥(甲減)的過程分為四期：第一期TSH釋放激素興奮實(shí)驗(yàn)陽性，TSH位于正常上限，F(xiàn)T4正常；第二期TSH為5～10 mU/L；第三期TSH明顯升高，超過10 mU/L；第四期明顯甲減，TSH升高、FT4下降[5]。

2 對機(jī)體的影響

2.1對血脂代謝和心血管功能的影響 SCH患者的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白顯著增高，而高密度脂蛋白下降[6]，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并隨著TSH水平增加而升高。經(jīng)過TH治療后，總膽固醇和低密度脂蛋白明顯降低[7]。在一項(xiàng)橫斷面研究中顯示，SCH與動脈內(nèi)膜中層厚度存在相關(guān)性[8]，揭示了SCH與動脈粥樣硬化疾病之間的關(guān)系。心肌為TH作用的一個靶組織[9]，對SCH患者進(jìn)行彩色超聲多普勒檢查，結(jié)果顯示SCH患者較正常對照組舒張晚期二尖瓣血流速度峰值(Peak A)、等容舒張時(shí)間均顯著升高，射血前期時(shí)間和射血前期時(shí)間/射血時(shí)間顯著延長[10]，而且TSH水平越高，延長的時(shí)間越長。近年來國內(nèi)外已有很多有關(guān)SCH與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)關(guān)系的研究報(bào)道[11]，SCH除能引起血脂代謝紊亂、同型半胱氨酸異常、凝血功能障礙、血管內(nèi)皮功能下降，還與胰島素抵抗、炎性因子等因素有關(guān)[12-13]，從而可能增加冠心病的危險(xiǎn)。甲狀腺病專家小組和美國內(nèi)分泌學(xué)會曾提議左旋甲狀腺素(levorotatory thyroid hormone，L-T4)替代治療[14]，可以改善血脂代謝，保護(hù)心功能，防止動脈粥樣硬化癥，降低心血管疾病的發(fā)生，并能阻止其發(fā)展為臨床型甲減，特別是老年患者更易出現(xiàn)上述結(jié)果,老年女性中SCH為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16]。

2.2對神經(jīng)、精神及其他方面的影響 有研究表明SCH患者肌酸激酶出現(xiàn)增高，其濃度水平與TSH呈正相關(guān)[17]。運(yùn)動后SCH患者的血乳酸水平明顯高于對照組，可能影響了肌肉的功能，考慮SCH患者存在著肌肉能量代謝障礙所致。還發(fā)現(xiàn)SCH患者抑郁癥，情感與認(rèn)知障礙發(fā)生也較高。行L-T4治療后，可一定程度地改善記憶能力、認(rèn)知能力等。另SCH可能造成某些患者排卵和生育障礙，妊娠可能影響胎兒的生長發(fā)育甚至流產(chǎn)、早產(chǎn)、難產(chǎn)、先天畸形并增加圍生期病死率[18]。SCH母親所生的兒童與健康母親所生的兒童相比較，智商評分較后者低。有研究顯示，SCH母親所生的孩子也有可能發(fā)生神經(jīng)、心理發(fā)育遲緩或異常[18]。SCH還可發(fā)展為甲減，影響各個不同的階段表現(xiàn)：如幼兒甲減表現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、智力低下、少活動、說話等均比同齡兒童要晚；老年甲減發(fā)病常比較隱匿，癥狀常不典型，常伴黏液性水腫和便秘，體質(zhì)量增加，聲帶水腫會造成聲音嘶啞、低沉，厭食等。

3 診 斷

TSH的正常范圍尚存在爭議，通常認(rèn)為TSH正常值上限為4～5 mU/L，但近來發(fā)現(xiàn)，如果嚴(yán)格篩選甲狀腺功能正常者，TSH正常值參考值范圍為0.4～2.5 mU/L。滕衛(wèi)平[19]進(jìn)行的大樣本、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1.0～1.9 mU/L是TSH最安全范圍。血清TSH升高而FT4正常，就可以考慮診斷為SCH。但在診斷前必須排除其他導(dǎo)致TSH異常的原因，如病態(tài)甲狀腺功能正常綜合征恢復(fù)期、垂體TSH瘤、TH抵抗綜合征、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、胃復(fù)安等藥物均可以導(dǎo)致TSH異常升高，以及甲減的患者，L-T4替代劑量不足，還有嚴(yán)重疾病恢復(fù)期的患者TSH暫時(shí)升高、破壞性甲狀腺炎恢復(fù)期[20]、注射TSH者、慢性腎病、循環(huán)TSH抗體存在及TSH受體突變而失去活性等。

4 治 療

4.1阻止病程進(jìn)展 SCH可認(rèn)為是甲減的早期階段，每年約有4.3% SCH患者發(fā)展為甲減，及早給予TH可以阻止4.3%～14.3%的SCH患者進(jìn)展為甲減[21]，可以影響體內(nèi)糖、脂類等代謝。

4.2改善癥狀 SCH患者通常癥狀較輕，如皮膚干燥乏力、畏寒、表情淡漠、毛發(fā)脫落、食欲低下、體質(zhì)量增加、皮膚干燥、怕冷及便秘等，SCH患者還可出現(xiàn)情緒錯亂、記憶力障礙、情感障礙，且容易焦慮、抑郁、軀體不適，而L-T4替代治療后上述癥狀可改善[21]。

4.3降低血脂和改善心功能 有研究顯示,SCH患者較對照組總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯升高[22]；也有研究發(fā)現(xiàn)SCH患者等容舒張時(shí)間延長、心房舒張?jiān)缙诘某溆俣确逯?收縮期間的充盈速度峰值低，經(jīng)過6個月L-T4治療后，患者等容舒張時(shí)間縮短、心房舒張?jiān)缙诘某溆俣确逯?收縮期間的充盈速度峰值明顯升高、心臟收縮功能改善，但左心室形態(tài)改變不明顯[23]。用L-T4替代治療后[24]，可改善血脂代謝，提高心功能，防止動脈粥樣硬化癥，降低心血管疾病的發(fā)生率，阻止發(fā)展成為臨床型甲減。

4.4治療原則與目標(biāo) 根據(jù)不同年齡和狀況分層治療：其次不僅要考慮TSH結(jié)果的異常，還要考慮個體的臨床特點(diǎn)。不同機(jī)構(gòu)的指南推薦稍有不同：美國臨床生物化學(xué)學(xué)會2002年發(fā)布的甲狀腺疾病實(shí)驗(yàn)室診斷指南推薦，L-T4替代治療的TSH目標(biāo)值為0.5～2.0 mU/L[25]；而2002年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的指南，TSH的目標(biāo)值為0.5～3.0 mU/L；2007年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的甲狀腺疾病診治指南推薦，TSH的目標(biāo)值為0.5～2.0 mU/L[26]。

4.4.1兒童患者 正常兒童和青少年的TSH普遍偏高，而隨著年齡的增加，TSH出現(xiàn)下降趨勢。正常新生兒的上限為15～20 mU/L，12～19歲年齡組的TSH水平顯著高于其他年齡組。20歲以上年齡組間TSH水平無明顯差異[26-27]。傳統(tǒng)認(rèn)為年齡小的患者正處于生長發(fā)育階段，應(yīng)給替代治療，避免生長發(fā)育受到影響，但近來的報(bào)道：替代治療不會促進(jìn)生長[26]。在國外幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)20歲以下的SCH患者，其中絕大部分不經(jīng)治療而自然轉(zhuǎn)歸正常，只有少部分進(jìn)展為臨床甲減[26-27]，目前認(rèn)為當(dāng)TSH>20 mU/L的SCH或伴臨床癥狀替代治療有效者可給予治療；對于TSH<10 mU/L的患兒可以進(jìn)行隨訪觀察。

4.4.2妊娠患者 SCH與部分產(chǎn)科的并發(fā)癥有關(guān)，這些并發(fā)癥包括：①不孕及流產(chǎn)。②SCH孕婦有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、低出生體質(zhì)量兒及胎盤早剝的概率較正常孕婦升高顯著，甲減引起的最嚴(yán)重后果是兒童神經(jīng)心理發(fā)育遲緩或異常，并且其在合并抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。③妊娠期高血壓病及妊娠膽汁淤積癥。④貧血及糖代謝異常。⑤TH不足的癥狀，如記憶力差、思維慢、肌無力、怕冷、聲嘶以及易患抑郁為主的精神紊亂等。在妊娠10～12周胎兒腦組織發(fā)育完全依賴母體TH，11～12周后胎兒自身甲狀腺開始分泌TH，TSH早期降低到最低值，下降幅度是最低值的30%～50%，中位TSH水平為0.8 mU/L；以后逐漸升高，33周左右達(dá)到高限值，鑒于妊娠期TSH的變化，不能采用普通人的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該專門建立適用于孕婦不同孕周的TSH正常參考范圍。妊娠亞臨床甲狀腺減退癥患者需要治療，特別妊娠前3個月，TSH水平控制在2.5 mU/L以下，后6個月TSH應(yīng)控制在3.0 mU/L以下[28]，妊娠早期得到及時(shí)的診斷和治療，預(yù)后不受影響，但要注意TH補(bǔ)充量，以免導(dǎo)致醫(yī)源性甲狀腺功能亢進(jìn)，反而增加流產(chǎn)率、早產(chǎn)率，所以對于妊娠患者設(shè)定為0.5～2.5 mU/L為治療目標(biāo)，特別妊娠前3個月。對SCH的妊娠婦女多建議給予L-T4治療[27]，雖然L-T4治療劑量在不同病因患者中各有不同，目前美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦用法為：如果TSH<10 mU/L，開始治療時(shí)給予100 μg的劑量。然后每3～4周監(jiān)測甲狀腺功能，以50 μg為單位調(diào)整L-T4劑量，至TSH<2.5 mU/L[29]。L-T4服用的最佳時(shí)間為清晨空腹頓服，應(yīng)當(dāng)避免與含鐵離子、多種維生素、鈣劑和黃豆食品等同時(shí)攝入，間隔應(yīng)該在4 h以上。對妊娠期間SCH的治療應(yīng)當(dāng)注意以下方面：①妊娠患者的L-T4需要量較非妊娠顯著增加，平均增加30%～50%[30]；②必須在妊娠4個月前使用，使用的時(shí)間越早越好，妊娠開始即達(dá)到血清TSH<2.5 mU/L的標(biāo)準(zhǔn)，妊娠4～6個月內(nèi)的TH應(yīng)該足量；③妊娠的全過程應(yīng)該維持替代治療；④分娩后及時(shí)減少L-T4的量恢復(fù)到妊娠前水平；⑤有亞甲減伴不孕及其他自身免疫性疾病的患者均應(yīng)試用L-T4治療，因?yàn)榭梢栽黾尤焉锏母怕省?/p>

4.4.3老年或者心臟病患者 目前對這部分患者是否治療的目標(biāo)尚沒達(dá)成共識，較明確的是：85歲以上不提倡治療，血清TSH隨著年齡的增長逐漸升高，70歲以上的人群中，如甲狀腺自身抗體陰性，即使TSH 6.0 mU/L甚至7.0 mU/L以上，也不能診斷甲減，貿(mào)然進(jìn)行TH替代治療，會造成心臟的負(fù)擔(dān)。我國的治療指南老年患者的TSH的目標(biāo)值是0.5～3.0 mU/L，對于心臟病與老年人的這類患者，最好把目標(biāo)設(shè)定在TSH的上限，同時(shí)要兼顧個體化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以下情況時(shí)需要治療：①TSH>10 mU/L[31-33]；②或抗甲狀腺抗體陽性；③TSH在4.5～10 mU/L，且伴有臨床癥狀的老年SCH患者[34]，根據(jù)現(xiàn)有研究，TH在4.5～10 mU /L間的85歲以上SCH患者可能不需要替代治療[35]，但對于TSH>10 mU/L的70歲以上患者，替代治療的目標(biāo)是將TSH控制在4～6 mU/L，應(yīng)該慎重的是：對于老年SCH患者過度治療會引起負(fù)面效應(yīng)[35]；④吸煙者，因?yàn)槲鼰熓荢CH向臨床甲減發(fā)展的一個危險(xiǎn)因素；⑤雙向精神失常者，因?yàn)镾CH可加重精神失常癥狀。冠心病伴甲狀腺自身抗體陰性者不宜予以替代治療，但要監(jiān)測TSH水平，定期隨訪觀察，如果病情有進(jìn)展則必須治療[36]。

4.4.4年輕患者 特別是抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性者，需接受治療，使TSH降至2.5 mU/L以下，處于正常高值的人群TSH在2.5～5.0 mU/L范圍內(nèi)，將來可能發(fā)展為SCH[29]。

4.5治療的弊端 SCH可因過度治療導(dǎo)致醫(yī)源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，還可以導(dǎo)致心血管疾病尤其是心房顫動、骨質(zhì)疏松癥和老年癡呆等。對冠心病和精神患者慎用，并慎用洋地黃。一項(xiàng)大型的前瞻性隊(duì)列研究中表明，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)人群發(fā)生心房顫動風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[37]。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)也可引起骨磷代謝障礙，促使骨質(zhì)疏松，特別對絕經(jīng)后的女性，骨質(zhì)疏松會引起全身骨痛，胸腰椎壓縮性骨折等并發(fā)癥。

5 展 望

對于TSH正常值范圍者仍有爭論，它卻給臨床諸多啟示，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對于疾病的診斷起到舉足輕重的作用,特別是對于SCH的診斷。目前臨床上SCH患者愈來愈多，雖然用FT4替代治療效果顯著，由于不良反應(yīng)較大，很多患者不愿意服用及依從性差，加重了SCH對機(jī)體的影響。用不良反應(yīng)相對較小的中藥來治療SCH，而中醫(yī)藥治療SCH的研究不夠多，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)資料的支持，為了能找出更合理的、更有效的治療方案，可以進(jìn)行嚴(yán)格的中醫(yī)藥治療SCH的實(shí)驗(yàn)研究。期望內(nèi)分泌學(xué)界重視SCH的臨床和流行病學(xué)研究,提出符合我國特點(diǎn)的預(yù)防、篩查和治療策略。

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