潰瘍性結(jié)腸炎治療進(jìn)展

邵 巖 丁懷瑩 韓向莉 周 冰

天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二科 300451

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病，病因尚不十分清楚，臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等。病情輕重不等，多呈慢性、反復(fù)發(fā)作病程。近年患病率在我國有增加趨勢，由于本病治療上尚缺乏特異性措施，又有較多嚴(yán)重并發(fā)癥，因此被世界衛(wèi)生組織定為現(xiàn)代難治病，其治療方法也成為世界關(guān)注的焦點(diǎn)，本文就UC的治療綜述如下。

1 藥物治療

1.1 氨基水楊酸類 氨基水楊酸類藥物是治療輕中度廣泛性UC患者的一線藥物，主要有柳氮磺吡啶（SASP）、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等。該類藥物可能通過抑制環(huán)氧化物酶，阻斷前列腺素合成控制炎癥，也可能通過抑制脂質(zhì)氧化酶，減少花生四烯酸及白介素達(dá)到抗炎作用。SASP一般口服給藥，3～4g／d，分3～4次口服，直腸栓劑適用于遠(yuǎn)端直腸型患者。部分患者口服后可出現(xiàn)頭痛、惡心、白細(xì)胞下降、皮疹等不良反應(yīng)。美沙拉嗪是治療UC的新型藥物，國內(nèi)外多項(xiàng)研究［1，2］顯示美沙拉嗪在提高治療的總有效率方面優(yōu)于SASP，能有效緩解UC患者的癥狀和體征，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性較好，逐漸取代了SASP成為治療輕中度UC的首選藥物。但此類藥物需長期服用，且價(jià)格昂貴，所以臨床依從性比較低。

1.2 糖皮質(zhì)激素類藥物 皮質(zhì)激素對于UC的急性發(fā)作期有較好的治療效果已被公認(rèn)，是治療中重度且其他保守治療療效欠佳的UC一線藥物，主要作用機(jī)制是非特異性的抗炎作用，可降低毛細(xì)血管的通透性，抑制血管擴(kuò)張和白細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)免疫功能，緩解臨床癥狀。傳統(tǒng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、氫化可的松等。用藥原則為起始足劑量用藥，琥珀酸氫化可的松200～300mg沖擊治療，如病變僅限于直腸，可給予激素灌腸局部用藥，疾病緩解后逐步減量，一般3～4個(gè)月內(nèi)停藥，最多不超過半年［3］。注意防止庫欣綜合征、高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松或骨折、消化性潰瘍、水腫等副作用。新型腎上腺皮質(zhì)激素類藥物如布地奈德、二丙酸氯地米松等，此類與皮質(zhì)激素受體具有高親和力，局部濃度高，抗炎作用強(qiáng)吸收后經(jīng)肝臟首過清除迅速，全身不良反應(yīng)少，療程較一般糖皮質(zhì)激素制劑長，甚至有主張用于維持治療者［4］?？诜蒯寗┗蚓植拷Y(jié)腸給藥治療UC均有很好效果。

1.3 抑酸抗?jié)兯幒宛つけＷo(hù)修復(fù)藥 H2受體阻滯劑對結(jié)腸肥大細(xì)胞所釋放的組胺產(chǎn)生有效的抑制作用［5］，具有與甲硝唑類藥物相類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可通過強(qiáng)大的抗菌作用發(fā)揮治療效果；質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑等能抑制胃腸分泌，減少胃腸液對潰瘍面的進(jìn)一步損傷；胃黏膜保護(hù)藥瑞巴派特可以保護(hù)胃腸黏膜，修復(fù)潰瘍面。曹江［6］等對48例UC患者給予奧美拉唑治療有效率為91.7%，明顯高于對照組的72.9%。刁興元等［7］采用瑞巴派特聯(lián)合強(qiáng)的松和黃連素治療患者21例，總有效率90.5%（SASP組80.9%），與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4 降血脂藥普伐他汀 普伐他汀除可以使膽固醇水平降低、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，還具有相對較強(qiáng)的抗氧化作用，由于氧化損傷是炎癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)明確因素，越來越多的炎癥性疾病應(yīng)用普伐他汀進(jìn)行治療，如：肝細(xì)胞損害、脈管炎、心肌慢性損害等，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮含量、抑制超氧化陰離子的產(chǎn)生、減少自由基、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖等有關(guān)［8］，多項(xiàng) 研究［9，10］顯示普伐他汀治療潰瘍性結(jié)腸炎與對照組比較，有效率明顯增加，復(fù)發(fā)率低，但需密切觀察降血脂藥的肝功能損害、橫紋肌溶解癥等副作用。

1.5 抗生素 UC腸道菌群發(fā)生明顯改變，尤其以致病性的腸球菌、變形桿菌、酵母菌的增加和益生菌雙歧桿菌的減少為特征。抗生素多用于重度UC或有嚴(yán)重并發(fā)癥的中毒性巨結(jié)腸病例。常用藥物為喹諾酮類和抗厭氧菌的甲硝唑或替硝唑，后者除抑制腸內(nèi)厭氧菌外尚有免疫調(diào)節(jié)的作用。

1.6 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌被定義為活的微生物，當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能發(fā)揮對人體健康有益的作用，常見有乳酸菌、雙歧桿菌、非致病性酵母菌和復(fù)合益生菌等。近年來研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)與UC的發(fā)生密切相關(guān)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益生菌減少、致病菌增多觸發(fā)了腸道的炎癥反應(yīng)，有人甚至提出“無菌則無炎癥性腸病”的觀點(diǎn)［11］。益生菌發(fā)揮作用的機(jī)制包括［12］：（1）與致病菌競爭消化道上皮的附著位點(diǎn)發(fā)揮占位定植的作用，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，促進(jìn)受損黏膜修復(fù)。（2）調(diào)節(jié)腸道上皮屏障功能，改善腸黏膜的通透性。（3）調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能，提高免疫力。（4）通過上調(diào)抗炎免疫因子水平并且阻斷促炎細(xì)胞因子的分泌，產(chǎn)生抑菌物質(zhì)而發(fā)揮抗腸道炎癥作用。孟華輝［13］研究顯示微生態(tài)制劑聯(lián)合SASP治療與對照組單用SASP臨床療效比較：有效率為97.8%，顯著高于對照組82.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魏思忱［14］等研究亦顯示微生態(tài)制劑輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎有良好療效。

1.7 免疫抑制劑 免疫抑制藥是治療UC的二線藥物，目前常用藥物包括硫唑嘌呤（AZA）、巰基嘌呤（6－MP）、甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)孢素（CY）、他克莫司等。AZA和6－MP通過抑制嘌呤核苷酸合成抑制細(xì)胞增殖，MTX主要抑制二氫葉酸還原酶，阻礙DNA合成。對激素依賴或維持緩解期UC治療有效，但藥物起效較慢、毒性較大，具有骨髓抑制、急性胰腺炎、發(fā)熱、肝炎和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。環(huán)孢素是一種具有強(qiáng)免疫抑制作用的脂溶性多肽，通過抑制T細(xì)胞IL－2的產(chǎn)生，影響免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和進(jìn)展，從而發(fā)揮作用。環(huán)孢素在重癥UC的治療中取得很好的效果，有助于避免外科手術(shù)治療［15］，但需注意腎毒性、二重感染等不良反應(yīng)。他克莫司是一種鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)蛋白抑制劑，抑制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞的激活，被應(yīng)用于克羅恩病合并腸瘺和難治性UC的患者［16］。長期應(yīng)用治療難治性潰瘍性直腸炎效果好［17］，但存在腎毒性、劑量依賴性等，長期效果和安全性有待進(jìn)一步觀察。

2 生物靶向治療

生物靶向治療已經(jīng)逐漸從試驗(yàn)室走向臨床。英夫力西是一種抗腫瘤壞死因子－A（TNF－A）的單克隆抗體，1991年，Murch等［18］報(bào)道發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病IBD患者的TNF血清濃度明顯高于健康對照群。又有報(bào)道提示UC患者腸黏膜、糞便中存在高濃度的 TNF［19］；認(rèn)為 TNF－α在克羅恩病和 UC的腸道炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。英夫力西單抗能有效阻斷TNF的作用，是一種有效的抗炎因子。目前它已經(jīng)作為UC的二線治療藥物，可作為環(huán)孢素治療失敗后的補(bǔ)救治療［20］，且安全性好于環(huán)孢素［21］。亦有多項(xiàng)研究［22，23］顯示英夫力西單抗治療糖皮質(zhì)激素抵抗UC有效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。2012年9月及2013年5月美國FDA批準(zhǔn)雅培公司的阿達(dá)木單抗（adalimumab／Humira）及Simponi（golimumab）用于治療治療免疫抑制劑如皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤不能奏效的中、重度UC患者，對UC患者的治療又增添了新的治療藥物。

3 干細(xì)胞療法

干細(xì)胞根據(jù)發(fā)育階段不同分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、腸道干細(xì)胞等。腸道上皮干細(xì)胞具有持續(xù)更新與分裂增殖能力，能修復(fù)受損腸道黏膜并恢復(fù)正常功能，因此骨髓干細(xì)胞移植增強(qiáng)了腸道上皮修復(fù)能力。另外，干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)腸道免疫，同時(shí)具有免疫抑制能力，可抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化，降低樹突狀細(xì)胞抗原呈遞作用和它們的功能。國內(nèi)外多篇研究報(bào)道干細(xì)胞在臨床治療中取得良好療效［24，25］，但干細(xì)胞移植治療最佳時(shí)機(jī)的選擇、移植適應(yīng)證的選擇、合理的預(yù)處理方案、如何進(jìn)行個(gè)體化治療、并發(fā)癥的防治、如何進(jìn)一步提高移植成功率等都是未來研究的方向。

4 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認(rèn)為UC屬于“久瀉”、“腸癖”等范疇，其病位主要在腸道，病變涉及多個(gè)內(nèi)腑臟器。西藥治療UC用藥時(shí)間較長，不良反應(yīng)多且容易復(fù)發(fā)，中醫(yī)提出了根據(jù)UC患者不同的病情采用不同的方劑口服、中藥保留灌腸、中藥口服加灌腸、針灸及臍療、貼穴、配合電磁波等多種療法來綜合治療UC，取得了很好的療效。

5 手術(shù)治療

目前UC仍以內(nèi)科治療為主，國外報(bào)道其需要外科干預(yù)的比例占20%～30%。UC的絕對手術(shù)適應(yīng)證：大出血、腸道穿孔、癌變或疑為癌變。相對手術(shù)適應(yīng)證：（1）積極內(nèi)科治療無效的重度UC，合并中毒性巨結(jié)腸經(jīng)內(nèi)科治療無效者宜更早進(jìn)行外科干預(yù)；（2）內(nèi)科治療效果不佳或藥物不良反應(yīng)已影響其生活質(zhì)量者［26］。

UC手術(shù)方式及選擇包括乙狀結(jié)腸直腸切除、結(jié)腸肛管吻合術(shù)、全結(jié)腸直腸切除、回腸造口術(shù)、回腸貯袋造口等。國外也有腹腔鏡輔助回腸末端貯袋肛管吻合術(shù)的報(bào)道。手術(shù)方式根據(jù)患者的年齡、病變部位及有無癌變等來進(jìn)行選擇。常見并發(fā)癥有盆腔感染、吻合口漏及狹窄、肛瘺、回腸陰道瘺、性功能障礙等。并發(fā)癥的發(fā)生與手術(shù)指征掌握是否得當(dāng)、手術(shù)設(shè)計(jì)是否合理、術(shù)者技術(shù)熟練程度、經(jīng)驗(yàn)的累積及并發(fā)癥能否及時(shí)的處理有密切關(guān)系。

目前UC臨床上仍然缺乏特異性的治療手段及方法，大多數(shù)采用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群等是多種綜合療法。隨著對UC發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，新藥物、新劑型、新療法會(huì)不斷出現(xiàn)，不久的將來會(huì)有更多更好的藥物和療法為UC患者帶來福音。

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