清熱類中藥與阿司匹林的藥理作用相似性研究

邊 云(綜述)，田風勝(審校)

(河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科，河北 滄州 061001)

清熱類中藥是指以清泄里熱為主要作用的藥物，性屬寒涼，具有清熱瀉火、解毒、涼血、清虛熱等功效，主要用于各種里熱證候。隨著中藥藥理學的發(fā)展及對中藥的深入研究表明，清熱類中藥及其有效成分具有廣泛的藥理活性，主要藥理作用有抗病原微生物、抗細菌內毒素、抗炎、解熱、對免疫功能的影響、抗腫瘤及抗血小板聚集、抗凝血、抗氧化應激等[1]。阿司匹林為醫(yī)藥史上三大經典藥物之一，是臨床上應用最早的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。阿司匹林具有確切的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕、抗血小板聚集等作用，最新研究表明口服小劑量阿司匹林對老年性癡呆有遏制作用[2]。

1 清熱類中藥與阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用的相似性

1.1解熱鎮(zhèn)痛 阿司匹林主要通過作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，引起外周血管擴張，皮膚血流增加、出汗，使散熱增加而起解熱作用。阿司匹林能抑制前列腺素及其他能引起痛覺對機械性或化學性刺激敏感的物質(如緩激肽、組胺)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥[3]。里熱證多伴有發(fā)熱，根據中醫(yī)正治法，“寒者熱之，熱者寒之”，可予寒涼藥物清其熱，而清熱類中藥性屬寒涼，故多數清熱類中藥有明顯的解熱作用。研究提示，清熱類中藥的解熱作用可能與抑制花生四烯酸代謝、抑制內生致熱源生成、抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞熱敏神經元活動有關[1]。據謝新華[4]報道，金銀花能增強白細胞介素1作用下熱敏神經元的放電頻率，而減少白細胞介素1β作用下冷敏神經元的放電頻率，可能為其解熱機制之一。青蒿水提取物能使實驗性發(fā)熱動物及正常動物的體溫下降，且對化學刺激法和熱刺激法引起的疼痛反應有明顯的抑制作用[1]。大黃通過降低發(fā)熱大鼠血漿中白細胞介素β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等細胞因子的水平而發(fā)揮其細胞解熱作用[5]。

1.2抗炎 阿司匹林通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應的物質(如組胺)的合成而起抗炎作用，同時抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等減輕炎性反應。大多數清熱類中藥具有抗急性炎性反應作用。據報道，金銀花、苦參、穿心蓮、黃連等多味中藥對二甲苯所致小鼠耳腫脹、角叉菜膠所致大鼠足腫脹等急性滲出性炎癥有顯著的抑制作用，并能降低組胺等引起的毛細血管通透性增加[1]。黃芩苷可通過抑制膜受體CD36表達，下調黃芩苷對脂多糖誘導的巨噬細胞炎性因子腫瘤壞死因子α的生成，從而發(fā)揮抗炎作用[6]。

2 清熱類中藥與阿司匹林防治心血管疾病的作用機制

2.1抗動脈硬化 動脈硬化是眾多心腦血管疾病的主要病理基礎，大量脂質浸潤、過氧化反應、局灶性炎癥是動脈硬化的先兆，而血管平滑肌細胞的增殖在動脈硬化發(fā)生、發(fā)展過程中起關鍵作用。清熱藥主要通過降脂、抗炎、抗氧化等作用抗動脈硬化。李靜等[7]報道，魚腥草素可明顯降低模型大鼠膽固醇和低密度脂蛋白的水平，提高高密度脂蛋白與低密度脂蛋白的比值，降低炎性因子腫瘤壞死因子α、白細胞介素β、白細胞介素6的水平，提高抗炎因子白細胞介素10的水平，抑制動脈核轉錄因子κB過量表達，抑制模型大鼠動脈壁中膜的增厚，從而發(fā)揮抗動脈硬化防治血管疾病的作用。王登科等[8]報道，苦參堿能提高機體超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性并降低丙二醛的水平，據此調節(jié)血脂、抗氧化，達到抗動脈硬化的目的。田風勝等[9-10]研究了大黃及穿心蓮對糖尿病大鼠血管病變的保護機制，實驗證明，大黃及穿心蓮均具有降低大鼠內皮素1及升高一氧化氮的作用，能夠保護糖尿病大鼠內皮依賴的血管舒張功能，且能夠抑制細胞間黏附分子1及血管細胞間黏附分子1的表達，具有抗動脈硬化作用。一些清熱類中藥還對血管平滑肌細胞增殖、細胞周期有影響，劉彥珠等[11]報道，清熱解毒藥雙花、公英、虎杖、連翹對血管平滑肌細胞生長及增殖有抑制作用。

2.2抗血小板聚集 在心血管疾病中，血小板的凝集是造成動脈血栓的最主要因素，因此抗血小板藥物是防治心血管疾病的基石。阿司匹林通過使環(huán)氧化酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙酰化，抑制花生四烯酸代謝，減少血栓素A2生成，從而抑制血小板聚集。溫熱病發(fā)展至一定階段常見血瘀證表現，如血小板功能亢進、凝血系統啟動、血液流變性改變。一些清熱藥具有抑制血小板聚集、抗凝血作用，如赤芍具有較強的抑制血小板聚集、抗血栓形成、改善血液流變性作用；牛黃能抑制血小板聚集，并有活化纖溶作用；穿心蓮全草具有抑制血小板聚集作用[1]；付曉春等[12]研究了復方黃連解毒湯的抗血栓作用，結果表明黃連解毒湯能明顯延長血漿凝血酶原時間、白陶土活化部分凝血活酶時間及凝血酶時間，并能顯著抑制腺苷二磷酸引起的血小板聚集，具有明顯的抗血栓形成作用。

2.3其他相關作用 阿司匹林是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的主要藥物，主要通過抑制動脈管壁上脂質類沉積斑的形成而預防和治療冠心病。清熱類中藥性屬寒涼，主入肺、胃、心、肝、大腸經，研究表明，清熱類中藥具有不同程度的抗心律失常、改善心肌缺血、降壓作用?？鄥⒕哂锌剐穆墒С13]、抗心肌纖維化[14]作用，同時對心肌損傷[15]及心肌梗死[16]有保護作用。小檗堿具有顯著的抗心律失常作用，其作用機制可能與其降低心肌自律性、延長動作電位時程及有效不應期，消除折返沖動有關；小檗堿還通過降低心率及外周阻力等環(huán)節(jié)發(fā)揮降壓、抗心肌缺血的作用[1]。

3 清熱類中藥及阿司匹林的降糖作用

β-折迭多肽纖維的沉淀作用形成的含淀粉沉淀是包括2型糖尿病在內的很多淀粉化紊亂性疾病的主要病理機制，在2型糖尿病患者中觀察到的由含淀粉的多肽組成的含淀粉沉淀有細胞毒作用并有明顯的引起β細胞功能退化的作用。阿司匹林可以預防人類含淀粉多肽的β-折迭和逆轉人類含淀粉多肽的β-折迭的結構改變，因此阿司匹林可以作為維持β細胞功能的藥物之一[17]。糖尿病中醫(yī)稱之為消渴病，病位在肺、胃、腎，病理性質總屬本虛標實，以陰虛為主，陰虛則生內熱，故清熱類中藥廣泛應用于消渴病的臨床治療中，這與中藥藥理研究示一些清熱藥具有降血糖作用相吻合。近年來發(fā)現小檗堿通過提高胰島素受體的表達、促進糖酵解、增強胰島素敏感性、促進胰島素的釋放與分泌、增強肝細胞對葡萄糖的消耗等在降糖方面發(fā)揮重要作用[18]。穿心蓮內酯衍生物炎琥寧對α葡萄糖苷酶具有明顯的抑制作用[19]，通過延緩餐后碳水化合物的吸收達到降糖作用。

4 清熱類中藥與阿司匹林的抗腫瘤作用

阿司匹林已經成為防治直腸癌及乳腺癌的藥物，其通過抑制前列腺素的合成來抑制細胞增殖，提高免疫功能，或通過抑制前列腺素合成，使鳥氨酸脫羧酶活性下降，導致腫瘤細胞生長代謝降低，阿司匹林可以抑制癌細胞生長卻不能將癌細胞殺滅[17]。腫瘤為毒邪，某些清熱藥如苦參、紫草、北豆根、金銀花、青黛等具有一定的抗腫瘤作用[1]。中藥提取物黃連素對前列腺素E2、環(huán)加氧酶2、N-乙?；D移酶、結腸癌細胞HCT116、人結腸癌細胞株SW480、人肝癌細胞HepG2、激活蛋白1、YES等多種腫瘤細胞具有一定的殺傷和抑制作用[20]。腫瘤是一種血管生成依賴性疾病，原發(fā)腫瘤的生長、侵襲和轉移都需要新生血管的生成。大青葉中靛玉紅不僅能夠抑制腫瘤細胞生長及干擾腫瘤細胞DNA合成，還具有顯著的抗血管生成活性，通過抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長轉移來有效的治療腫瘤[21]。研究表明，二氫青蒿素通過抑制腫瘤細胞增殖包括誘導腫瘤細胞周期阻滯和引發(fā)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成及抑制腫瘤細胞侵襲和轉移等多個方面共同抗腫瘤[22]。

5 清熱類中藥與阿司匹林的胃黏膜損傷

阿司匹林是非甾體消炎藥，長期或大劑量應用可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍，主要與以下因素有關：阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護作用，可逆性的彌散到組織中，損傷細胞毛細血管而出血；干擾胃黏膜上皮細胞合成硫糖蛋白，并使胃黏膜減少；阿司匹林抑制前列腺素合成，而前列腺素具有抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的完整性的作用，當前列腺素合成受抑制時，胃酸分泌增多、胃黏膜缺血，加重胃黏膜損害[23]。中醫(yī)認為久食寒涼傷胃，寒邪直中，清熱類中藥藥性寒涼，易傷脾胃，脾胃虛弱者不宜久服，中病即止，否則易引起寒涼傷陽、苦寒敗胃等并發(fā)癥。然而，目前還沒有現代藥理研究揭示清熱類中藥苦寒敗胃的藥理機制，其是否能夠引起胃黏膜損傷有待于進一步研究。

6 阿司匹林抵抗

阿司匹林作為心血管疾病高危人群一、二級預防的常規(guī)用藥廣泛應用于臨床，但仍不能阻止至少75%的嚴重血管事件發(fā)生。阿司匹林抵抗即無法產生預期的生物學效應(即血小板功能被抑制)或者無法防止動脈血栓事件(臨床血管事件)的發(fā)生，其發(fā)生與多種因素有關。阿司匹林抵抗的發(fā)生率為5%～45%[24]。隨著對中醫(yī)藥抗血小板聚集藥物研究的增多，不難發(fā)現，許多單味及復方中藥不僅具有顯著的抗血小板聚集作用，還可通過其他機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，以達到多靶點的預防效果，且相較阿司匹林增大劑量易引起胃黏膜損傷及上消化道出血的不良反應，中藥制劑顯得更安全可靠。同時據黃科軍[25]報道，清熱類中藥具有防治動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的作用，為防止終點事件的發(fā)生提供了強有力的武器。

7 小 結

清熱類中藥不僅具有阿司匹林經典的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集作用，還具有糖尿病及腫瘤治療作用及其他特色治療。在血管疾病防治方面，阿司匹林同清熱類中藥具有顯著的相似性。據統計，每年美國約55萬患者死于冠心病，而發(fā)生卒中的患者約60萬，病死率為20%～50%，分別居病死率第一位和第三位[26]。由于個體差異和其他因素造成的阿司匹林抵抗及阿司匹林帶來的不良反應已引起學者的關注。隨著各種藥物作用機制的深入研究及大量的臨床經驗的證實，研究者越來越認識到中醫(yī)藥的寶貴。在血管疾病的防治方面，希望充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的作用，運用現代藥理知識另辟蹊徑：能否將清熱類中藥與阿司匹林聯合應用甚至替代阿司匹林，以達到更好的治療效果，避免阿司匹林抵抗及其不良反應的發(fā)生，還有待于進一步研究。

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