普羅布考抗動(dòng)脈粥樣硬化研究新進(jìn)展

楊 奕(綜述),肖 驊(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

普羅布考(probucol)，化學(xué)名為丙丁酚，結(jié)構(gòu)式為4，4′-[(1-甲基亞乙基)二雙]2，6-二(1，1-二甲基乙基)苯酚，是美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一認(rèn)證的人工合成抗氧化劑[1]。20世紀(jì)70年代開始，因可有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，故最初作為調(diào)脂藥物而廣泛應(yīng)用[2]。1983年以來,對(duì)氧化修飾型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)參與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)形成和發(fā)展理論學(xué)說的認(rèn)識(shí)不斷加深,抗氧化劑逐漸用于抗As的研究。研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考除具有降脂作用外，還具有抗As、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用[3]?，F(xiàn)就普羅布考抗As的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氧化與As性疾病

氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受有害刺激后，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，產(chǎn)生大量高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。1983年Steinberg提出As脂質(zhì)氧化學(xué)說[4]，認(rèn)為ox-LDL較LDL更易經(jīng)A型清道受體被吞噬細(xì)胞吞噬，從而使脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，最終形成泡沫細(xì)胞。而LDL因負(fù)反饋抑制不能被巨噬細(xì)胞所吞噬，需氧化修飾形成ox-LDL后才能被巨噬細(xì)胞吞噬。由此確立了ox-LDL在As發(fā)生、發(fā)展過程中的核心地位。

ox-LDL被巨噬細(xì)胞吞噬并最終形成泡沫細(xì)胞是導(dǎo)致As的中心環(huán)節(jié)。與此同時(shí)，ox-LDL與動(dòng)脈粥樣斑塊破裂有密切的關(guān)系。Szmitko等[5]指出，ox-LDL可增加基質(zhì)金屬蛋白酶的水平并促進(jìn)其活性的增高，是基質(zhì)金屬蛋白酶生成的主要調(diào)控因素，而基質(zhì)金屬蛋白酶能降解斑塊表面的纖維帽，從而導(dǎo)致斑塊破裂，引發(fā)缺血性心血管事件。

從基層研究到臨床研究均證實(shí)，ox-LDL在動(dòng)脈粥樣斑塊的啟動(dòng)、形成、發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂的過程中占據(jù)核心地位，2005年，Meisinger等[6]發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性、病例對(duì)照研究顯示，在346例無心血管及糖尿病病史患者中，高ox-LDL人群發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是低ox-LDL人群的4.25倍，說明ox-LDL能夠預(yù)測As進(jìn)展及心血管臨床事件的發(fā)生。因此，氧化應(yīng)激或ox-LDL將成為臨床干預(yù)的重要靶點(diǎn)，抗氧化應(yīng)激治療有可能成為完善抗As治療、延長患者生命的良好選擇。

2 他汀抗氧化及調(diào)脂的局限性

他汀類及其下游產(chǎn)物同時(shí)也有一定程度的抗氧化應(yīng)激作用，但趙雯娜等[7]對(duì)比了瑞舒伐他汀與普羅布考在抗大鼠As中一些氧化應(yīng)激指標(biāo)，結(jié)果顯示：與瑞舒伐他汀組比較，普羅布考組大鼠的ox-LDL、血清丙二醛降低，超氧化物歧化酶升高。同時(shí)單用普羅布考組與他汀+普羅布考聯(lián)用組的ox-LDL、血清丙二醛、超氧化物歧化酶差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故普羅布考的抗氧化作用優(yōu)于他汀。

同時(shí)，大劑量他汀長期治療后仍有70%的As患者發(fā)生心腦血管事件[8]。而他汀類藥物劑量翻倍并不代表療效翻倍。劑量翻倍后，低密度脂蛋白膽固醇水平只能在原有的基礎(chǔ)上再降低6%[8]。而且肝酶異常、肌炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加，另外，他汀對(duì)高三酰甘油及低濃度的高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的影響很小[8]。

Shepherd等[9]研究顯示，他汀組較安慰劑組能夠降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)所致的死亡和心肌梗死絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但并不能降低總病死率，并且會(huì)導(dǎo)致新發(fā)癌癥總數(shù)增加，癌癥所致死亡亦有增加趨勢。Alsheikh-Ali等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)服用他汀藥物的41 173例患者中，低密度脂蛋白膽固醇降低至2.58 mmol/L以下者較低密度脂蛋白膽固醇在2.58～3.87 mmol/L之間者的癌癥危險(xiǎn)約增加0.1%，在對(duì)309 506例服用他汀患者1年的隨訪發(fā)現(xiàn),患者服用他汀后低濃度的低密度脂蛋白膽固醇與新診斷的癌癥危險(xiǎn)顯著相關(guān)。Schwartz等[11]及Cannon等[12]研究均證實(shí)，阿托伐他汀80 mg/d可減少急性心肌梗死患者的復(fù)合心血管事件，但對(duì)65歲以上老年人群的亞組分析未觀察到類似結(jié)果。此外，目前仍缺乏老年人群用其進(jìn)行降脂治療的冠心病一級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)證據(jù)，故在老年患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀。

聯(lián)合用藥對(duì)提高調(diào)脂療效作用不大。Kastelein等[13]研究顯示，依折麥布/辛伐他汀10/80 mg與辛伐他汀80 mg逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心血管事件及相關(guān)不良反應(yīng)也相近。2011年他汀聯(lián)合緩釋煙酸治療[14]的研究顯示，在辛伐他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合逐漸加量的緩釋煙酸對(duì)主要終點(diǎn)事件(心肌梗死、腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征入院或心腦血管血運(yùn)重建)的年發(fā)生率無影響，最終因煙酸聯(lián)合組腦卒中發(fā)生率升高而提前終止試驗(yàn)。

以他汀為代表的調(diào)脂藥物，對(duì)防治As性心血管疾病的療效有限，不良反應(yīng)較大，無法令人滿意，需進(jìn)一步探索新的更為有效地防治As的藥物。

3 抗氧化劑普羅布考的作用機(jī)制

普羅布考是由14個(gè)親脂性甲基組成的具有對(duì)稱性雙叔丁基苯酚結(jié)構(gòu)的獨(dú)特化學(xué)合成物，擁有兩個(gè)抗氧化活性基團(tuán)——酚羥基結(jié)構(gòu)，酚羥基極易被自由基氧化,它結(jié)合氧自由基后重排分子,形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的聯(lián)苯醌,從而發(fā)揮不可逆的強(qiáng)大抗氧化作用,故酚羥基越多,抗氧化能力越強(qiáng),抗氧化能力是維生素E的5～6倍。不僅如此，普羅布考還具有親脂性化學(xué)結(jié)構(gòu)，與LDL的結(jié)合能力遠(yuǎn)強(qiáng)于其他脂溶性天然抗氧化劑；由單層磷脂和游離膽固醇組成的疏水性外殼，可以保護(hù)LDL表面多不飽和脂肪酸免受氧自由基的攻擊。

除抗氧化作用外，普羅布考還能降低LDL、抑制ox-LDL形成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9水平[15]，從而減輕基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽的降解作用，穩(wěn)定斑塊避免破裂。普羅布考同時(shí)具有抗炎，降低血清C反應(yīng)蛋白的水平及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的發(fā)生率等作用。普羅布考作為調(diào)脂藥物早已用于臨床，因發(fā)現(xiàn)它有“降低HDL-C的負(fù)效應(yīng)”而淡出市場。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C含有HDL-3和HDL-2兩種亞型，HDL-3顆粒小，含膽固醇少，轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力強(qiáng)，而HDL-2則相反[16]。普羅布考主要降低HDL-2中的膽固醇部分，使HDL-C總量降低，而載脂蛋白和磷脂量未變，相對(duì)增加了HDL-3，從而提高了HDL-C功能，增強(qiáng)了轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的力量，因而重新認(rèn)識(shí)了普羅布考的臨床價(jià)值。

4 普羅布考抗As的臨床應(yīng)用及循證研究

普羅布考有充分的冠心病一級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，Miettinen等[17]研究共納入了612例有心血管疾病高危因素患者，隨訪5年后結(jié)果顯示，普羅布考+常規(guī)治療組患者的冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率為0.9%，而常規(guī)治療組為5.6%，說明對(duì)于伴心腦血管高危因素者，普羅布考可降低5年冠狀動(dòng)脈事件累計(jì)發(fā)生率。

而對(duì)于冠心病的患者，普羅布考較他汀有更強(qiáng)的穩(wěn)定斑塊的作用。Sawayama等[18]研究評(píng)價(jià)了普羅布考對(duì)無癥狀高膽固醇血癥患者頸As的作用，研究將246例患者隨機(jī)分為普羅布考組、普伐他汀組和飲食控制組，觀察2年后，普羅布考組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著降低，而飲食控制組的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度卻顯著增加23.2%，說明其具有延緩As進(jìn)展的作用，同時(shí)對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，普羅布考較普伐他汀能更顯著地降低As患者的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，提示其有穩(wěn)定斑塊的作用。Takayama等[19]研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者使用普羅布考500 mg/d除了可以減小斑塊體積和增加動(dòng)脈管腔內(nèi)容量外,還能增強(qiáng)斑塊血管內(nèi)超聲的回聲強(qiáng)度。而且普羅布考與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用與阿托伐他汀單用相比，可更顯著地增加斑塊回聲強(qiáng)度，縮小斑塊體積。結(jié)果證實(shí)，他汀和普羅布考聯(lián)用在穩(wěn)定斑塊和抑制斑塊形成方面較單用他汀能更為有效。

普羅布考不僅可以穩(wěn)定斑塊，同時(shí)能降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。Yamashita等[20]研究評(píng)估了410例家族性高膽固醇血癥患者長期應(yīng)用普羅布考預(yù)防大血管事件的獲益情況，結(jié)果顯示，普羅布考組在20年內(nèi)可降低高?；颊叽笱苁录侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)87%，大幅度提高無大血管事件生存率，提示普羅布考對(duì)心腦血管事件二級(jí)預(yù)防作用顯著。紀(jì)求尚等[21]研究提示,冠心病合并高膽固醇血癥患者服用普羅布考500 mg,每日2次,可顯著降低ox-LDL水平,而服用洛伐他汀20 mg,每日2次,ox-LDL無明顯變化。此外,普羅布考組患者蹬車試驗(yàn)陽性率從83%降至49%,他汀組從82%降為69%, 心絞痛發(fā)作次數(shù)方面普羅布考組也顯著少于他汀組。

接受了血運(yùn)重建的冠心病患者同樣能夠從普羅布考中獲益，Kasai等[22]研究納入1 694例獲得完全血運(yùn)重建的As患者，結(jié)果顯示加用普羅布考顯著降低完全血運(yùn)重建As患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)55%，非心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)59%。研究中兩組均有50%以上患者存在多血管As疾病，完全血運(yùn)重建只能解決部分血管病變，不能完全干預(yù)，而加用普羅布考顯著降低完全血運(yùn)重建As患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)55%。其中，年齡≥60歲中老年亞組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低51%；糖尿病亞組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低59%；陳舊性心肌梗死亞組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低61%。

普羅布考還能夠防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄。Tardif等[23]研究觀察了317例PCI的患者,治療6個(gè)月后，普羅布考組的心血管事件(死亡、心肌梗死、旁路移植和再次介入治療)發(fā)生率為16.2%,復(fù)合維生素與普羅布考聯(lián)用組為21.1%,復(fù)合維生素組為31.2%,安慰劑組為30.0%，說明普羅布考可明顯減少PCI后患者心血管事件的發(fā)生,而且改善作用顯著優(yōu)于復(fù)合維生素。Yokoi等[24]發(fā)表的多項(xiàng)研究均證實(shí)，單獨(dú)使用普羅布考可使PCI術(shù)后患者的血管再狹窄率降低60%。Merchán等[25]和Sekiya等[26]認(rèn)為如果同時(shí)與他汀、抗血小板藥物或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用可降低70%以上的再狹窄。Massberg等[27]于2011年公布的研究顯示，西羅莫司和普羅布考復(fù)合藥物洗脫支架的療效不劣于新一代永久聚合物涂層的澤他莫司支架，兩組在主要研究終點(diǎn)及支架內(nèi)再狹窄和管腔晚期丟失等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王勁松等[28]對(duì)多個(gè)普羅布考抗氧化及預(yù)防動(dòng)脈再狹窄的研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果提示普羅布考不僅可降低As患者的ox-LDL水平，同時(shí)還能改善血管成形術(shù)后血管的再狹窄率，降低40%的As不良事件。提示對(duì)于行PCI手術(shù)的患者術(shù)后使用普羅布考能夠降低再狹窄的發(fā)生率，減少心血管事件。

5 普羅布考的不良反應(yīng)

普羅布考在臨床上的不良反應(yīng)發(fā)生率目前尚不十分清楚，但已有報(bào)道其可致包括尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速在內(nèi)的室性心律失常[29]，但其發(fā)生率非常低[30]。POSITIVE研究[20]中并無顯著Q-T間期延長的報(bào)道，因此對(duì)于其不良反應(yīng)仍需要長期隨訪研究?？傮w來說，普羅布考有良好的安全性，未發(fā)現(xiàn)致突變、致癌等嚴(yán)重不良反應(yīng)，是迄今為止美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物毒性分級(jí)中唯一達(dá)到B級(jí)的調(diào)脂藥物。

6 結(jié) 語

普羅布考具有強(qiáng)大的抗氧化抗自由基特性，對(duì)As性疾病有很好的預(yù)防和治療作用，能在動(dòng)脈粥樣發(fā)展早期抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定易損斑塊及全程抗As性病變。人體自由基過多常攻擊機(jī)體組織細(xì)胞，使之氧化應(yīng)激損傷致病。80%～90%老年慢性疾病與自由基過多有關(guān)，如慢性腎臟病、高血壓、糖尿病等，普羅布考都顯示出很好的療效，它還能發(fā)揮更多的作用，其作用遠(yuǎn)超過目前已知的藥物，擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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