牙周炎齦溝液成分檢測(cè)的研究進(jìn)展

趙藍(lán)波(綜述),李昀生(審校)

(1.河北聯(lián)合大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000； 2.煤炭總醫(yī)院口腔科，北京 100028)

牙周炎是一種宿主對(duì)細(xì)菌反應(yīng)和骨溶解性病損的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜[1]。齦溝液是唯一的、直接從體液滲出的液體，齦溝液除具有血清中的某些成分外，還有來(lái)自于牙周局部組織的宿主源酶、參與牙周破壞的其他因子及細(xì)胞和組織降解產(chǎn)物，并且齦溝液檢測(cè)無(wú)創(chuàng)、便捷、可重復(fù)取樣[2]。從齦溝液成分中尋找牙周炎活動(dòng)期的標(biāo)志物是目前常用的檢測(cè)方法，是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

1 酶類(lèi)在牙周炎中的臨床意義

作為牙周組織中重要的生化成分，酶在牙周組織改建中的作用早已受到學(xué)者們的重視，而且齦溝液中的酶具有一定的穩(wěn)定性，不受年齡、性別因素的影響[3]。檢測(cè)齦溝液中酶的含量可以敏感而客觀地反映牙周組織的健康狀況。

1.1谷草轉(zhuǎn)氨酶 谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transferase,GOT)是一種可溶性的細(xì)胞胞質(zhì)酶，在細(xì)胞膜破裂之后會(huì)釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，其在細(xì)胞外環(huán)境中的活性增高是細(xì)胞壞死量增多的標(biāo)志之一。GOT與牙周臨床和病理指標(biāo)密切相關(guān)，可反映牙周炎癥和破壞狀況[4]。齦溝液GOT水平和齦下菌斑中某些革蘭陰性厭氧菌的檢出率增高有關(guān)，也是最重要的宿主來(lái)源的酶[5]。齦溝液GOT是獨(dú)立于常規(guī)臨床參數(shù)的牙周炎活動(dòng)狀態(tài)的生化標(biāo)志物，其水平高低可反映牙周炎的破壞程度，含量越高，說(shuō)明牙周組織的炎癥破壞程度越重[6]。

1.2堿性磷酸酶 堿性磷酸酶是牙周組織及齦溝內(nèi)產(chǎn)生的一種膜基糖蛋白，其主要來(lái)源于多形核白細(xì)胞、革蘭陰性厭氧菌、成骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。齦溝液堿性磷酸酶是一種非特異性水解酶，牙周炎時(shí)牙周組織破壞，牙周膜細(xì)胞破裂或通透性增強(qiáng)，釋放出堿性磷酸酶，使牙周袋內(nèi)其水平升高。堿性磷酸酶與牙槽骨的代謝和礦化及膠原的形成密切相關(guān)。堿性磷酸酶是研究成骨細(xì)胞功能和分化的一個(gè)重要標(biāo)志，是反映牙周組織初期破壞比較敏感的指標(biāo)[6]。

1.3β葡萄糖醛酸酶 β葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase,βG)是中性粒細(xì)胞溶酶體中的一種水解酶，主要由正?；蚵匝装Y的牙齦組織中的巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放[7]。有報(bào)道稱(chēng)，慢性牙周炎患者齦溝液中βG水平顯著高于對(duì)照組，而治療后其水平則顯著降低[8]。Engebretson等[9]在對(duì)伴發(fā)糖尿病和全身健康卻有慢性牙周炎的患者齦溝液中的βG和牙周指數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，βG的含量與探診深度和平均附著喪失顯著相關(guān)。以上研究說(shuō)明，βG在牙周炎的發(fā)病過(guò)程中是一個(gè)不可忽略的因素，是通過(guò)降解非膠原基質(zhì)而降解牙周組織的[10]。

1.4彈性蛋白酶 彈性蛋白酶是一種來(lái)源于中性粒細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒的絲氨酸蛋白酶，類(lèi)似于溶菌酶，其能廣泛地破壞牙周結(jié)締組織和骨組織，與牙周組織的活動(dòng)性破壞密切相關(guān)。其可作用于彈性蛋白、蛋白聚糖、血紅蛋白、纖維蛋白原以及膠原蛋白。牙周炎患者齦溝液彈性蛋白酶含量顯著高于健康者[11]。齦溝液彈性蛋白酶活性與牙周炎癥程度及附著喪失水平呈正相關(guān)[12]。牙周炎患者經(jīng)成功牙周治療后齦溝液彈性蛋白酶水平下降，可作為評(píng)價(jià)療效的客觀指標(biāo)[13]。

1.5組織蛋白酶 組織蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶。齦溝液中組織蛋白酶B主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞。牙周炎患者齦溝液中組織蛋白酶B含量增高，但低于齒齦炎患者[14]。組織蛋白酶B可作為區(qū)分牙周炎與齒齦炎的潛在指標(biāo)[15]。組織蛋白酶D是一種羧基肽鏈內(nèi)切酶，在炎癥組織中呈高濃度。牙周炎齦溝液中組織蛋白酶D升高約10倍[16]。組織蛋白酶G是絲氨酸肽鏈內(nèi)切酶，屬于組織蛋白酶家族的絲氨酸亞型，主要貯存于多種組織細(xì)胞的溶酶體內(nèi)及中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒中，可水解血紅蛋白、纖維蛋白原、酪蛋白、膠原蛋白及蛋白聚糖。蛋白組織酶及中性蛋白酶測(cè)定與組織炎癥程度有關(guān)，但與疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)[17]。

1.6基質(zhì)金屬蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)屬宿主細(xì)胞衍生酶，是中性蛋白酶的重要組成部分，其可在牙周病損組織齦溝液中檢測(cè)到，直接參與牙周組織的破壞降解過(guò)程[18]。MMPs在牙周炎的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究表明牙周炎患者齦溝液和牙齦組織中的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8及MMP-13等的水平與牙周炎密切相關(guān)，炎癥程度越重，其活性酶及衍生的產(chǎn)物就越多[19-20]。其中，MMP-2和MMP-3與牙周病的研究較為深入。MMP-2即明膠酶A，主要作用于細(xì)胞外基質(zhì)和基膜中的Ⅳ型膠原，由成纖維細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。MMP-3即間充質(zhì)溶解素1，不僅單獨(dú)降解構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的大部分成分，同時(shí)又可以激活MMP-1、MMP-8及MMP-9的活性。研究表明，MMP-2和MMP-3在牙周炎患牙的牙齦組織和齦溝液中的水平均顯著高于正常部位，兩者可能參與牙周組織的破壞，且MMP-3在重度牙周炎部位的牙齦組織中的表達(dá)較健康部位顯著升高，尤其是進(jìn)展期患牙齦溝液中的水平顯著升高[21-23]?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)是MMPs的特異抑制劑，包括TIMPs-1、TIMPs-2、TIMPs-3、TIMPs-4 四類(lèi)，其主要作用是抑制MMPs活性。TIMPs與MMPs之間動(dòng)態(tài)平衡是組織降解的關(guān)鍵因素。齒齦炎和牙周炎患者齦溝液中TIMPs水平顯著高于健康者[24]。

1.7髓過(guò)氧化物酶 髓過(guò)氧化物酶又稱(chēng)過(guò)氧化物酶，是一種重要的含鐵溶酶體，存在于髓系細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)的嗜苯胺藍(lán)顆粒中，是髓細(xì)胞的特異性標(biāo)志。Hernandez等[25]發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎急性發(fā)作期齦溝液髓過(guò)氧化物酶水平顯著增高，針對(duì)慢性牙周炎成功治療后其水平則降低。

1.8非特異性中性蛋白酶 中性蛋白酶是一種非特異性金屬蛋白酶，可以分解纖連蛋白、膠原蛋白Ⅳ及小部分膠原蛋白Ⅰ，但是不能分解膠原蛋白Ⅴ與層粘連蛋白，且還可水解非極性氨基酸殘端的N端肽鍵。研究表明，齦溝液中性蛋白酶活性升高提示牙周病處于活動(dòng)期[26]。

1.9二肽基肽酶類(lèi) 二肽基肽酶類(lèi)(dipeptidyl peptidase，DPP)來(lái)源于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞。DPPⅡ是一種存在于齦溝液及牙齦組織細(xì)胞溶酶體中的外切肽酶[27]。DPP Ⅳ又稱(chēng)為CD26，是一種具有多種功能的細(xì)胞表面糖蛋白，存在于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及CD4、CD8淋巴細(xì)胞的表面，并以可溶性形式存在于血漿中。DPP可降解膠原蛋白，但其主要作用在于激活細(xì)胞因子、其他酶及免疫因子。Eley等[28]通過(guò)檢測(cè)齦溝液中DPPⅡ、DPPⅣ水平發(fā)現(xiàn)，這兩種酶在牙齦附著缺失部位水平顯著高于無(wú)牙齦缺失部位。

1.10膠原酶 膠原酶(collagenase，COL)是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，通過(guò)降解膠原導(dǎo)致牙周組織破壞，正常情況下，只有成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生少量COL參與牙周組織的更新和重建，單純病理?xiàng)l件下，以中性多形核白細(xì)胞為主的多種細(xì)胞都能產(chǎn)生COL，齦溝液中COL水平顯著升高。慢性牙周炎時(shí)，COL活性主要來(lái)自COL-Ⅱ，提示COL-Ⅱ在牙周破壞中起重要作用，炎癥程度及各項(xiàng)臨床指標(biāo)均與COL-Ⅱ水平高度相關(guān)[29]。楊國(guó)紅等[30]研究認(rèn)為，COL-Ⅱ可能是反映牙周健康狀態(tài)最敏感的一種酶。

2 牙周組織分解產(chǎn)物在牙周炎中的臨床意義

2.1纖維結(jié)合素片段 纖維結(jié)合素片段是牙齦組織細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，其主要作用是細(xì)胞的黏附與增殖，參與組織的再生。橫向研究發(fā)現(xiàn)，齦溝液中纖連蛋白總是以分解產(chǎn)物的形式存在，且沒(méi)有活性[31]。因此，齦溝液中纖維結(jié)合素片段不僅表明炎癥存在，也可提示牙周組織破壞[32]。

2.2骨粘連蛋白 骨粘連蛋白是一種富含半胱氨酸的酸性蛋白，在全身多種組織、多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)。骨粘連蛋白與鈣、膠原都有較強(qiáng)的親和力，同時(shí)也可以對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成、骨的生長(zhǎng)和重建、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)因子活性等多種生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Bowers等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)橫向研究表明，牙齦炎及中、重度牙周炎患者齦溝液中可檢測(cè)出骨粘連蛋白。

2.3骨鈣蛋白 骨鈣蛋白是由成骨合成和分泌的維生素K依賴(lài)性鈣結(jié)合蛋白。骨鈣蛋白主要在礦化形成期出現(xiàn)，被認(rèn)為是成骨細(xì)胞向礦化發(fā)生期分化的標(biāo)記之一?？焖俟寝D(zhuǎn)換期血清中骨鈣蛋白水平顯著升高。Kunimatsu等[34]通過(guò)橫向研究發(fā)現(xiàn)，齦溝液中骨鈣蛋白水平增高與慢性牙周炎有關(guān)，且隨其水平增高，炎癥程度越高。

2.4骨橋蛋白 骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種分泌型的糖基化磷蛋白，是骨組織與牙骨質(zhì)的主要非膠原蛋白分子，由多種細(xì)胞合成與分泌。OPN與骨形成密切相關(guān)，其產(chǎn)生隨不同的時(shí)間階段而變化，在骨形成早期的增殖階段以及礦化前、礦化發(fā)生時(shí)均有出現(xiàn)，被認(rèn)為是成骨細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志。Sharma等[35]比較了健康牙齦、牙齦炎、牙周炎治療前后齦溝液中OPN的水平變化，發(fā)現(xiàn)齦溝液中OPN的水平逐漸升高，經(jīng)牙周基礎(chǔ)治療(潔治、刮治與根面平整)6～8周后，齦溝液中OPN的水平顯著下降，且OPN水平與臨床附著喪失呈正相關(guān)，認(rèn)為齦溝液中OPN水平在一定程度上反映了牙槽骨吸收情況和牙周病病變的活動(dòng)性變化，OPN可作為牙周病進(jìn)展的生物標(biāo)志。

3 趨化因子在牙周炎中的臨床意義

趨化因子是一類(lèi)一級(jí)結(jié)構(gòu)相似，主要對(duì)白細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用等多種生物學(xué)效應(yīng)的小分子蛋白。在牙周炎的免疫病理機(jī)制中，趨化因子的作用被廣泛重視。與牙周炎有關(guān)的趨化因子主要有單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的蛋白(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein 1，MIP-1)等。

3.1MCP-1 MCP-1來(lái)源于成纖維細(xì)胞，屬于趨化因子家族CC亞族，通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合能趨化和激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等功能細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)多種生理、病理和免疫應(yīng)答過(guò)程，在炎癥性微環(huán)境的形成中發(fā)揮重要作用[36-37]。張遵等[38]檢測(cè)慢性牙周炎患者齦溝液中的水平MCP-1，發(fā)現(xiàn)患者齦溝液中MCP-1水平顯著高于正常對(duì)照組，基礎(chǔ)牙周治療后顯著下降，齦溝液MCP-1可作為牙周病防治及療效評(píng)估的潛在靶分子。

3.2RANTES RANTES屬于趨化因子家族CC亞族，對(duì)單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有強(qiáng)烈的趨化作用。慢性牙周炎組齦溝液中RANTES濃度高于健康人，牙周袋探針深度<3 mm組其蛋白水平高于>6 mm組，說(shuō)明RANTES參與了牙周炎的致病和進(jìn)展[39]。陳焱等[40]研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎治療前RANTES蛋白水平高于恢復(fù)期，提示它也可能與慢性牙周炎的炎癥有一定的相關(guān)性。

3.3MIP-1 MIP-1屬于趨化因子家族CC亞族，目前研究表明，MIP-1可能和牙周炎有關(guān)。2003 年，Garlet等[41]研究牙周病中趨化因子及其受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在彌漫型侵襲性牙周炎中MIP-1及其趨化因子受體5高表達(dá)，而在慢性牙周炎中正好相反。2004年，Emingil等[42]卻提出MIP-1在病變部位和健康牙齦組織中表達(dá)無(wú)區(qū)別。關(guān)于MIP-1在牙周病中的作用還有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語(yǔ)

齦溝液內(nèi)容物與牙周炎關(guān)系密切，不同內(nèi)容物水平的變化反映牙周組織的不同病變程度，齦溝液的量及其某些成分的變化可作為牙周炎癥情況的客觀指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行研究有助于牙周炎的預(yù)防和治療。

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