克雅病的診療進展

陸夢茹(綜述)，徐 運(審校)

(1.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院，南京 210008； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210008)

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)是由朊蛋白感染所致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是人類朊蛋白病中最常見的類型[1]。本病具有遺傳性，可傳染，是快速進展性癡呆的常見原因之一[2]。CJD較罕見，臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，尚無有效的根治方法。早期明確診斷和及早治療能顯著改善預后，但目前常用的診斷方法敏感性和特異性均欠佳。該文就CJD最新的診斷方法和治療進行綜述，以加深對本病的認識，為該病的診治提供新思路。

1 發(fā)病機制及分型

Prusiner于1982年提出的朊蛋白假說被廣為接受，認為CJD發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)是正常細胞型朊蛋白轉變?yōu)橹虏⌒碗玫鞍譡1,3]。正常細胞型朊蛋白和致病型朊蛋白都是253個氨基酸組成的糖蛋白，由位于第20號染色體上的朊蛋白基因(PRNP)編碼，兩者的一級結構相同，但二級和三級結構不同[4]。正常細胞型朊蛋白為α螺旋結構，可溶于水，可被蛋白酶水解，其生理功能尚不清楚；致病型朊蛋白為β折疊結構，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破壞。大量的致病型朊蛋白沉積在腦組織中形成斑塊，致使神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細胞增生，最終形成海綿狀腦病[5]。根據(jù)病因，CJD主要分為四型：散發(fā)型CJD(sporadic CJD,sCJD)、遺傳/家族型CJD(genetic or familial CJD,f/gCJD)、醫(yī)源型CJD(iatrogenic CJD,iCJD)以及變異型CJD(variant CJD,vCJD)。其中散發(fā)型最為常見，約占85%，遺傳型占5%～15%，其余為醫(yī)源型和變異型[2]。

2 診 斷

CJD的診斷依賴于臨床表現(xiàn)和輔助檢查，確診主要靠病理。臨床表現(xiàn)是診斷的重要依據(jù)，但因其缺乏特異性，單純依靠臨床表現(xiàn)進行診斷較為困難，輔助檢查,如腦電圖、腦脊液和影像學檢查可為診斷提供線索。

2.1臨床表現(xiàn) 不同型CJD的臨床表現(xiàn)不一，sCJD是臨床上最常見的類型，相對sCJD而言gCJD/fCJD病情發(fā)展較慢，少數(shù)基因突變者臨床表現(xiàn)與典型sCJD相似，iCJD發(fā)病年齡較早，有相關醫(yī)源性感染病史[4]，而vCJD臨床表現(xiàn)與sCJD差異較大[6]。下面主要介紹最常見的sCJD及與其臨床表現(xiàn)差異較大的vCJD。

2.1.1sCJD的臨床表現(xiàn) sCJD好發(fā)于中老年人，臨床表現(xiàn)多樣，主要包括快速進展性癡呆、肌陣攣、小腦性共濟失調(diào)、視覺障礙以及無動性緘默等[2,7]，其中快速進展性癡呆是最常見的早期臨床表現(xiàn)。sCJD病情進展較快，平均生存期在4個月左右，85%的患者在1年內(nèi)死亡[1]。很多學者認為，sCJD的臨床表現(xiàn)與PRNP-129基因型以及致病型朊蛋白類型相關，可根據(jù)PRNP-129單倍體型(蛋氨酸M或纈氨酸V)及致病型朊蛋白蛋白酶抗片段(1型或2型)將sCJD分為MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2六種亞型，每種亞型有各自的臨床特點[7]。sCJD早期表現(xiàn)不典型，較難識別，而表現(xiàn)為單純小腦癥狀的布勞內(nèi)爾-奧本海默癥(Brownell-Oppenheimer)和表現(xiàn)為單純視覺障礙的海登海因癥(Heidenhain)是較罕見但特異性高的癥狀[8]，這兩個癥狀有助于sCJD和其他疾病鑒別。

2.1.2vCJD的臨床表現(xiàn) vCJD是一種新型的人朊蛋白病，1996年于英國首次報道，由俗稱瘋牛病的牛海綿狀腦病病原體跨物種感染所致，在臨床表現(xiàn)上與sCJD存在較大差異[9-10]。vCJD的發(fā)病年齡較早，平均29歲，早期往往表現(xiàn)為精神癥狀，進展相對較慢，平均6個月后出現(xiàn)共濟失調(diào)、認知障礙、不自主運動等神經(jīng)癥狀[11]。其病程比sCJD長，平均為14個月。幾乎所有確診的vCJD患者的基因型都是PRNP-129 MM，只有個別是其他基因型[12]。

2.2輔助檢查 CJD的輔助檢查主要有病理、腦電圖、腦脊液及影像學檢查。病理檢查為診斷的金標準，但臨床應用并不廣泛。因此,其他輔助檢查對臨床診斷顯得尤為重要，其中腦電圖、影像學為無創(chuàng)性檢查，影像學檢查更為敏感，而腦脊液檢查特異性較高。

2.2.1病理檢查 病理檢查肉眼可見腦萎縮，顯微鏡下觀察到腦組織中典型的神經(jīng)元死亡、星形膠質(zhì)細胞增生及海綿狀變，或免疫組織化學檢測到致病型朊蛋白可診斷CJD[13]。vCJD可通過檢測外周淋巴組織(如闌尾或扁桃體)中的致病型朊蛋白而確診，而其他各型CJD的病理改變局限在中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。病理檢查因其有創(chuàng)性，不宜執(zhí)行，且存在醫(yī)源性感染的可能，目前臨床應用受限。

2.2.2腦電圖檢查 腦電圖是較早應用于CJD診斷的無創(chuàng)性檢查，但僅sCJD患者出現(xiàn)特異性的周期性尖慢復合波，其他各型CJD的腦電圖改變不具有特異性[14]。此外，腦電圖在病程早期僅表現(xiàn)為非特異的彌漫性慢波，病程中晚期(8～12周)才會出現(xiàn)典型改變，對早期診斷不敏感[1]。

2.2.3腦脊液檢查 腦脊液中的異常神經(jīng)蛋白,如14-3-3蛋白、tau蛋白、S100蛋白可作為CJD的診斷標志物，其中14-3-3蛋白檢測最常用[7]。Stoeck等[15]研究表明，腦脊液14-3-3蛋白檢測在CJD診斷上具有較高的特異度(92%)，但在其他急性起病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦炎、卒中或癲癇發(fā)作時也會升高，排除這些疾病后其具有較高的診斷價值。最新的研究表明，應用實時基因誘導轉換分析直接檢測腦脊液中的致病型朊蛋白，具有更高的特異度(99%)，并且不受CJD分型和病程的影響[16-17]。

2.2.4影像學檢查 近年來，磁共振檢查在CJD早期診斷中越來越受到關注，特別是彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)和液體衰減反轉恢復序列[18]。sCJD在DWI相或液體衰減反轉恢復序列相上表現(xiàn)為額葉、頂葉、枕葉中至少2個皮質(zhì)區(qū)的高信號或尾狀核和殼核的對稱性高信號，而vCJD則表現(xiàn)為特征性的丘腦后部高信號即丘腦枕征[6]。與液體衰減反轉恢復序列相比，DWI在早期診斷上更為敏感和特異[18]。Shiga等[19]發(fā)現(xiàn)，DWI診斷CJD的靈敏度為92%、特異度為94%，遠比腦脊液14-3-3蛋白和腦電圖敏感。Vitali等[20]研究表明，DWI可更好地將CJD與表現(xiàn)為快速進展性癡呆的非朊蛋白病區(qū)分出來，對于早期診斷和鑒別診斷意義較大。

2.3診斷標準 早在1998年WHO就發(fā)布了sCJD的診斷標準，但臨床應用表明該標準敏感性和特異性均不高[21-22]。隨著影像學的發(fā)展，2009年Zerr等[23]在原有的WHO診斷標準基礎上增加了影像學診斷依據(jù)，修訂后的新標準早期診斷敏感性提高，已被美國疾病預防控制中心采納。除了常用的WHO標準，目前最新的診斷標準還有舊金山加利福尼亞大學和歐洲磁共振-克雅病聯(lián)盟推薦的標準，也都強調(diào)了磁共振檢查在早期臨床診斷中的作用[22]。

目前除了vCJD的診斷在臨床表現(xiàn)、輔助檢查與sCJD區(qū)別較大[24]，其他各型CJD的診斷都以sCJD的診斷標準為基礎，iCJD的診斷是在sCJD的診斷基礎上加上注射生長激素或接受硬腦膜移植、角膜移植等醫(yī)源性感染病史，gCJD的診斷則是在sCJD的診斷基礎上加上特異的PRNP基因突變或家族史[21]。

2.4鑒別診斷 CJD與某些非朊蛋白病均可表現(xiàn)為快速進展性癡呆，但部分非朊蛋白病早期診斷治療可控制認知功能障礙的進展[25]，因此CJD與其他類型快速進展性癡呆的鑒別顯得尤為重要。臨床實踐中需注意CJD與以下疾病的鑒別：其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、自身免疫疾病、副腫瘤綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中毒性及代謝性疾病等，尤其與最常表現(xiàn)為快速進展性癡呆的阿爾茨海默病及血管性癡呆相鑒別[26-27]。CJD與其他疾病的鑒別較為困難，規(guī)范的診斷流程包括對病史、查體、輔助檢查的逐項分析有助于明確診斷，輔助檢查結果特別是影像學的早期改變?yōu)殍b別診斷提供重要依據(jù)。

3 治 療

CJD是一種致死性疾病，目前臨床上尚無有效的根治方法。正常細胞型朊蛋白轉變?yōu)橹虏⌒碗玫鞍资侵虏〉年P鍵環(huán)節(jié)，因此可作為治療的主要靶點。目前的研究熱點主要有藥物療法、免疫療法、RNA干擾等[7,28-30]。

藥物療法主要是應用有抗朊蛋白作用的藥物，機制是抑制正常細胞型朊蛋白轉變?yōu)橹虏⌒碗玫鞍?，或加快致病型朊蛋白的清除?？闺玫鞍姿幏N類很多，包括奎納克林、多硫酸戊聚糖、4-羥基他莫昔芬、他克莫司和息斯敏、樹突狀聚合物mPPIg5等[29,31-33]?？{克林是少有的已進入臨床試驗的藥物，但Collinge等[34]的研究表明，其對CJD的預后并無明顯改善。其他大多數(shù)藥物尚處于體外試驗或動物實驗階段，如氯雷他定可通過自噬作用減少朊蛋白的傳播以及降低細胞表面的朊蛋白水平，延長朊蛋白感染小鼠的生存時間[32]。許多正在研究中的藥物與氯雷他定一樣,具有潛在的臨床應用前景，但仍需進一步的臨床研究對其療效進行驗證。

CJD與帕金森病、阿爾茨海默病等相似，都是由蛋白質(zhì)錯誤折疊導致的疾病，因此用于治療上述疾病的免疫療法也可應用于CJD的治療[35]。免疫療法的主要原理是將抗體綁定到正常細胞型朊蛋白上，抑制其轉變?yōu)橹虏⌒碗玫鞍譡30]。動物實驗已證明，免疫療法可延緩CJD的進展并延長生存期，但以自身正常細胞型朊蛋白作為抗原可能導致體內(nèi)免疫的失衡，進而誘發(fā)自身免疫疾病[28]。vCJD患者中致病型朊蛋白先在外周淋巴組織中聚集，然后侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可通過主動免疫和被動免疫的方法抑制外周淋巴組織中朊蛋白的感染和傳播，進而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累[36]。抗體介導的免疫療法目前仍處在動物實驗階段，且存在一定的不良反應，需進一步深入研究。

RNA干擾是常用的基因沉默技術，可通過沉默特定的靶基因降低內(nèi)源性正常細胞型朊蛋白的表達。動物實驗已證明，RNA干擾可減少海綿狀的神經(jīng)變性，延長生存期，但并不能治愈CJD[37]。目前，RNA干擾技術的應用仍存在一定局限性，準確瞄準基因靶點困難，且尚不能將動物實驗成功轉化到臨床試驗中。

4 展 望

CJD臨床表現(xiàn)不典型，早期易漏診和誤診，明確診斷時神經(jīng)元多已發(fā)生不可逆損傷，而癥狀前的早期診斷，可為治療提供時間窗。相關輔助檢查,如影像學及腦脊液檢查對早期明確診斷意義較大，有待于更廣泛地推廣應用，而抗朊蛋白藥物以及免疫療法和基因治療的進一步研究是成功治療的發(fā)展方向，甚至為其他蛋白質(zhì)錯誤折疊導致疾病的治療提供思路。

[1] Sikorska B,Knight R,Ironside JW,etal.Creutzfeldt-Jakob disease[J].Adv Exp Med Biol,2012,724:76-90.

[2] Rosenbloom MH,Atri A.The evaluation of rapidly progressive dementia[J].Neurologist，2011,17(2):67-74.

[3] Safar JG.Molecular pathogenesis of sporadic prion diseases in man[J].Prion，2012,6(2):108-115.

[4] 陳吐芬,江曉靜.人類朊粒病研究進展及對人類醫(yī)學的影響[J].華南國防醫(yī)學雜志，2012,26(6):614-618.

[5] Colby DW,Prusiner SB.Prions[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2011,3(1):a6833.

[6] Head MW,Ironside JW.Review:Creutzfeldt-Jakob disease:prion protein type,disease phenotype and agent strain[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2012,38(4):296-310.

[7] Puoti G,Bizzi A,Forloni G,etal.Sporadic human prion diseases:molecular insights and diagnosis[J]. Lancet Neurol，2012,11(7):618-628.

[8] Appleby BS,Appleby KK,Crain BJ,etal.Characteristics of established and proposed sporadic Creutzfeldt-Jakob disease variants[J].Arch Neurol，2009,66(2):208-215.

[9] Ironside JW.Variant Creutzfeldt-Jakob disease:an update[J].Folia Neuropathol，2012,50(1):50-56.

[10] Diack AB,Ritchie D,Bishop M,etal.Constant transmission properties of variant Creutzfeldt-Jakob disease in 5 countries[J].Emerg Infect Dis，2012,18(10):1574-1579.

[11] Kretzschmar H,Tatzelt J.Prion disease:a tale of folds and strains[J].Brain Pathol，2013,23(3):321-332.

[12] Saba R,Booth SA.The genetics of susceptibility to variant Creutzfeldt-Jakob disease[J].Public Health Genomics，2013,16(1/2):17-24.

[13] Schott JM,Reiniger L,Thom M,etal.Brain biopsy in dementia:clinical indications and diagnostic approach[J].Acta Neuropathol,2010,120(3):327-341.

[14] Wang PS,Wu YT,Hung CI,etal.Early detection of periodic sharp wave complexes on EEG by independent component analysis in patients with Creutzfeldt-Jakob disease[J].J Clin Neurophysiol, 2008,25(1):25-31.

[15] Stoeck K,Sanchez-Juan P,Gawinecka J,etal.Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease and rapid dementias:a longitudinal multicentre study over 10 years[J].Brain, 2012,135(Pt 10):3051-3061.

[16] Wood H.Prion disease:new approaches to CJD diagnosis[J].Nat Rev Neurol,2012,8(5):241.

[17] Mcguire LI,Peden AH,Orru CD,etal.Real time quaking-induced conversion analysis of cerebrospinal fluid in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J].Ann Neurol,2012,72(2):278-285.

[18] Fujita K,Harada M,Sasaki M,etal.Multicentre multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease:a reliability and agreement study[J].BMJ Open,2012,2(1):e649.

[19] Shiga Y,Miyazawa K,Sato S,etal.Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease[J].Neurology,2004,63(3):443-449.

[20] Vitali P,Maccagnano E,Caverzasi E,etal.Diffusion-weighted MRI hyperintensity patterns differentiate CJD from other rapid dementias[J]. Neurology,2011,76(20):1711-1719.

[21] WHO.Global Surveillance,Diagnosis,and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies:Report of a WHO Consultation.Geneva,Switzerland:World Health Organization,1998.

[22] Newey CR,Sarwal A,Wisco D,etal.Variability in diagnosing Creutzfeldt-Jakob disease using standard and proposed diagnostic criteria[J].J Neuroimaging, 2013,23(1):58-63.

[23] Zerr I,Kallenberg K,Summers DM,etal.Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J].Brain,2009,132(Pt 10):2659-2668.

[24] Heath CA,Cooper SA,Murray K,etal.Validation of diagnostic criteria for variant Creutzfeldt-Jakob disease[J].Ann Neurol,2010,67(6):761-770.

[25] 尹昌浩，郭艷芹.輕度認知障礙的研究進展[J].醫(yī)學研究生學報,2012,25(9):977-980.

[26] Paterson RW,Torres-Chae CC,Kuo AL,etal.Differential diagnosis of jakob-creutzfeldt disease[J].Arch Neurol,2012,69(12):1578-1582.

[27] Chitravas N,Jung RS,Kofskey DM,etal.Treatable neurological disorders misdiagnosed as Creutzfeldt-Jakob disease[J].Ann Neurol,2011,70(3):437-444.

[28] Roettger Y,Du Y,Bacher M,etal.Immunotherapy in prion disease[J].Nat Rev Neurol,2013,9(2):98-105.

[29] Sim VL.Prion disease:chemotherapeutic strategies[J].Infect Disord Drug Targets,2012,12(2):144-160.

[30] Marandi Y,Farahi N,Sadeghi A,etal.Prion diseases -current theories and potential therapies:a brief review[J].Folia Neuropathol,2012,50(1):46-49.

[31] Marzo L,Marijanovic Z,Browman D,etal. 4-hydroxytamoxifen leads to PrPSc clearance by conveying both PrPC and PrPSc to lysosomes independently of autophagy[J].J Cell Sci,2013,126(Pt 6):1345-1354.

[32] Karapetyan YE,Sferrazza GF,Zhou M,etal.Unique drug screening approach for prion diseases identifies tacrolimus and astemizole as antiprion agents[J] Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(17):7044-7049.

[33] Mccarthy JM,Franke M,Resenberger UK,etal. Anti-prion drug mPPIg5 inhibits PrP(C) conversion to PrP(Sc)[J].PLoS One,2013,8(1):e55282.

[34] Collinge J,Gorham M,Hudson F,etal.Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 study):a patient-preference trial[J].Lancet Neurol, 2009,8(4):334-344.

[35] Aguzzi A,O′Connor T.Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives[J].Nat Rev Drug Discov,2010,9(3):237-248.

[36] Wisniewski T,Goni F.Immunomodulation for prion and prion-related diseases[J].Expert Rev Vaccines,2010, 9(12):1441-1452.

[37] San SW,Samaranch L,Kells AP,etal.Gene therapy for misfolding protein diseases of the central nervous system[J].Neurotherapeutics,2013,10(3):498-510.