CXCL12/CXCR4軸與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進展

謝江柳(綜述)，師水生(審校)

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化科，太原 030001)

趨化因子是一組小分子蛋白多肽，對單核細胞、中性粒細胞等具有定向趨化運動作用。根據(jù)趨化因子氨基酸序列中半胱氨酸殘基的數(shù)目和空間位置的不同，將趨化因子分為C、CC、CXC和CX3C四個亞類。其中，CXCL12(CXC chemokine ligand 12)屬于CXC類趨化因子家族，在細胞歸巢、腫瘤轉(zhuǎn)移等多方面發(fā)揮作用。CXCR4(CXC chemokine receptor 4)是CXCL12的特異性受體。CXCL12和CXCR4的結(jié)合是以一對一的方式特異性的結(jié)合，故稱為CXCL12/CXCR4軸[1]。此軸參與細胞間信息傳遞、介導(dǎo)免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管新生、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等多種病理生理過程[2]。隨著對腫瘤發(fā)病機制的深入研究，CXCL12/CXCR4軸與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系倍受關(guān)注，并認為其可能成為腫瘤治療的一個新的分子靶點?，F(xiàn)將該領(lǐng)域近年來的研究進展綜述如下。

1 CXCL12/CXCR4軸的作用機制

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個相當復(fù)雜的、多因素調(diào)控的過程[3]。CXCL12/CXCR4軸在腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管的生長和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著不可或缺的作用[4]。此軸還可以通過多種信號通路的激活而介導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生多種生物學行為，并在其中起重要作用[5-6]。

1.1CXCL12/CXCR4軸影響腫瘤細胞的增殖 研究表明，CXCL12/CXCR4軸參與調(diào)控多種腫瘤細胞的增殖[7]，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。Barbero等[8]研究CXCL12調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤細胞的生長，發(fā)現(xiàn)CXCL12可通過自分泌或旁分泌方式與CXCR4結(jié)合形成CXCL12/CXCR4軸，激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK-1/2)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(Serine/threonine kinase，AKT)，降解膠原纖維，破壞基膜，誘導(dǎo)腫瘤細胞的增殖。CXCL12/CXCR4軸導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑P70S6激酶及其靶蛋白即核糖體S6蛋白，ERK-1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的磷酸化，從而促進腫瘤細胞的增殖[9]。Yang等[10]在研究趨化因子CXCL12和其同源受體CXCR4調(diào)節(jié)惡性腦腫瘤的生長時，發(fā)現(xiàn)CXCL12促進腫瘤生長是通過持續(xù)抑制腺苷環(huán)磷酸的生成來實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12上調(diào)CXCR4表達是通過活化抗凋亡因子核因子κB，促進腫瘤細胞的增殖[11]?？梢?，CXCL12/CXCR4軸直接或間接地促進腫瘤細胞的增殖。

1.2CXCL12/CXCR4軸影響腫瘤血管生長 血管新生是腫瘤發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，主要包括血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移及降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)等過程。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)產(chǎn)生和加速腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤的發(fā)展。許多研究證實，CXCL12/CXCR4軸參與腫瘤血管新生的復(fù)雜過程[12-13]。CXCL12促進基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達增強，如MMP-2、MMP-9等，同時可以誘導(dǎo)微血管的形成，從而間接調(diào)節(jié)血管生成[14]。CXCL12刺激內(nèi)皮細胞表達VEGF，VEGF反作用于內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)血管新生，此兩者在促進血管生成中具有協(xié)同作用，形成正反饋通路，改變腫瘤細胞生長的微環(huán)境，有利于腫瘤的增殖[15-16]。Salvucci等[17]在研究微血管的發(fā)生和形成中發(fā)現(xiàn)，VEGF增加CXCL12在內(nèi)皮細胞中的表達，同時CXCL12刺激內(nèi)皮細胞高表達VEGF，VEGF又上調(diào)CXCL12/CXCR4軸的表達，表明抑制VEGF依賴的血管生成可以通過阻斷CXCL12/CXCR4軸實現(xiàn)。CXCL12/CXCR4軸和VEGF之間相互影響，可形成一條旁分泌環(huán)路，從而促進腫瘤血管的生成。

1.3CXCL12/CXCR4軸影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移 腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力是機體、腫瘤細胞和微環(huán)境三者相互作用的結(jié)果，而趨化因子及其受體在其中起著舉足輕重的作用，其中包括三個關(guān)鍵步驟：卸載細胞之間、細胞-組織間的連接[18]，沿趨化因子濃度梯度侵襲轉(zhuǎn)移[19]，保持細胞極性[20]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是啟動腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要途徑之一。在重塑細胞-細胞間連接的機制中，鈣黏素轉(zhuǎn)換是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要信號，上皮鈣黏素表達減少導(dǎo)致細胞-細胞間連接解體、細胞分散，而E-鈣黏素的低表達可引起神經(jīng)鈣黏素高表達，獲得間質(zhì)細胞表型，從而引起腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。已有研究表明CXCR4參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[18]。CXCL12/CXCR4軸具有增強腫瘤細胞降解ECM和破壞基膜的能力，表現(xiàn)在趨化因子誘導(dǎo)腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移時MMP表達增加，MMP可降解ECM，同時趨化因子可聚集大量的單核細胞，在局部分泌蛋白酶和上調(diào)其蛋白酶活性，使腫瘤局部微環(huán)境中MMP增多，降解ECM，從而增強了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力。研究發(fā)現(xiàn)CXCL12可通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子動員，激活ERK-1/2，增加MMP的分泌，降解膠原纖維，破壞基膜，表明CXCL12有利于腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境的重建[21]。研究表明CXCL12/CXCR4軸誘導(dǎo)細胞群體遷移后，通過神經(jīng)鈣黏素-Wnt信號通路形成的細胞突觸可在前端穩(wěn)定，進而維持細胞極性[22]。但是，趨化因子保持腫瘤細胞極性的具體機制仍有待進一步的深入研究。另外，研究報道CXCL12/CXCR4-Gα12激活Ras之后，利用Ras的下游信號通路，如Ras-磷脂酰肌醇3-激酶、Ras-Rho GTP磷酸酶、Ras-Ral GTP磷酸酶等，達到CXCL12/CXCR4軸促進腫瘤細胞通過淋巴與血液循環(huán)轉(zhuǎn)移的目的[23]。

2 CXCL12/CXCR4軸與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.1消化道腫瘤

2.1.1胃癌 目前已有研究發(fā)現(xiàn)CXCL12/CXCR4軸在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。陳志軍等[24]研究CXCL12對胃癌AGS細胞MMP活性的影響，應(yīng)用明膠酶譜法分析發(fā)現(xiàn)CXCL12可增強胃癌細胞MMP-9的活性，從而促進胃癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Yasumoto等[25]研究顯示，胃癌NUGC4細胞在裸鼠體內(nèi)高表達CXCR4信使RNA，人體臨床標本顯示在腹膜轉(zhuǎn)移癌患者中惡性腹水含高濃度的CXCL12，表明CXCL12/CXCR4軸在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)展中起著一定作用。Zieker等[26]研究13例胃癌患者中伴或不伴有腹膜轉(zhuǎn)移癌的基因表達顯示，在腹膜轉(zhuǎn)移患者中磷酸甘油酸酯激酶1的過表達增加CXCR4的表達，而CXCR4高表達又反過來增加CXCL12的表達，高表達的CXCL12和CXCR4可引起腫瘤轉(zhuǎn)移率增加及癌細胞的轉(zhuǎn)移歸巢。但有關(guān)CXCL12/CXCR4軸在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中的研究有限，其作用機制目前尚不十分明了。

2.1.2結(jié)直腸癌 在結(jié)直腸癌中有關(guān)CXCL12/CXCR4軸的研究報道相對較多，其中主要包括在結(jié)直腸癌組織、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移灶中的表達。大多數(shù)研究指出，通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)或免疫組織化學檢測到人體大腸癌標本和大腸癌細胞系CXCR4高表達，在石蠟包埋肝轉(zhuǎn)移基因芯片的結(jié)直腸癌腫瘤組織中同樣高表達CXCR4，且在正常黏膜、大腸息肉、大腸癌及癌轉(zhuǎn)移灶中CXCR4的表達呈逐漸增高趨勢[27-28]。故可將CXCR4作為臨床上預(yù)測轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的一個因子。近年來，Li等[29]研究人結(jié)腸癌細胞株SW480信號通路的阻斷作用及侵襲轉(zhuǎn)移機制的實驗時，發(fā)現(xiàn)CXCR4拮抗劑通過下調(diào)MMP和VEGF的表達抑制大腸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，CXCL12/CXCR4軸是表達大腸癌細胞增殖和侵襲的重要介質(zhì)。

2.1.3胰腺癌 Marechal等[30]利用組織芯片技術(shù)進行免疫組織化學檢測CXCR4的表達，顯示胰腺癌組織中高表達CXCR4，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移與CXCR4的高表達相關(guān)。Tomohiko等[31]研究表明，CXCL12以劑量依賴的方式刺激胰腺癌細胞遷移和侵襲，CXCL12/CXCR4軸在胰腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移可被CXCR4拮抗劑TN14003抑制。高振軍等[32]研究發(fā)現(xiàn)3個胰腺癌細胞株不同程度地表達CXCR4信使RNA及蛋白，CXCL12與CXCR4結(jié)合可促進胰腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，此作用效應(yīng)與CXCR4表達程度相關(guān)。王錚等[33]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4軸能增強胰腺癌細胞的侵襲力，促進胰腺癌細胞神經(jīng)浸潤，同時促進神經(jīng)纖維分泌CXCL12，通過趨化作用CXCR4誘導(dǎo)胰腺癌細胞的神經(jīng)遷移，從而導(dǎo)致神經(jīng)浸潤。

2.1.4肝癌 CXCL12/CXCR4軸在肝癌中的研究報道相對較少。Sutton等[34]研究證實CXCL12/CXCR4軸可引起肝癌細胞內(nèi)骨架蛋白的聚合和重新分布，提高肝癌細胞的遷移與侵襲力，同時趨化因子CXCL12可誘導(dǎo)肝癌細胞的生長與侵襲。

2.2肺癌 Hartmann等[35]研究發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌高表達CXCL12、CXCR4，CXCL12/CXCR4軸誘導(dǎo)纖連蛋白和膠原蛋白的整合素激活，促進小細胞肺癌細胞與內(nèi)皮細胞的黏附性增加，從而促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Wald等[36]研究非小細胞肺癌表明，CXCL12/CXCR4軸可誘導(dǎo)ERK-1/2的磷酸化，癌相關(guān)成纖維細胞與腫瘤的上皮細胞之間的相互作用，從而促進非小細胞肺癌腫瘤細胞的增殖。

2.3乳腺癌 乳腺癌是CXCL12/CXCR4軸在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的最早研究。Muller等[37]在2001年首次報道CXCL12/CXCR4軸參與了乳腺癌的轉(zhuǎn)移，CXCR4在人類乳腺癌細胞原發(fā)灶和遠處轉(zhuǎn)移灶中高表達，而轉(zhuǎn)移常見部位淋巴結(jié)及肺中高表達CXCL12。Boimel等[38]研究顯示，乳腺癌細胞中CXCL12的過表達可增加微血管和巨噬細胞的密度與體內(nèi)的侵襲力，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。Muehlberg等[39]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織衍生干細胞能增加小鼠乳腺癌T41細胞CXCL12的自分泌和旁分泌，促進其侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.4其他腫瘤 Retz等[40]證實CXCR4在浸潤性膀胱癌中高表達，在淺表性膀胱癌中低表達，在正常膀胱上皮細胞中不表達，同時發(fā)現(xiàn)CXCL12增強了膀胱癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。Samara等[21]在頭頸鱗癌研究中發(fā)現(xiàn)CXCL12誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子迅速動員，ERK-1/2活化，并增加MMP-9的分泌，降解ECM，促進了癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

還有研究報道，CXCL12/CXCR4軸參與了前列腺癌[41]、腎癌[42]、鼻咽癌[43]等多種腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程。

3 結(jié) 語

大量的研究已經(jīng)證實，CXCL12/CXCR4軸與多種惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的具體機制尚未完全闡明，仍有待進一步深入研究。對此軸與惡性腫瘤發(fā)病機制的最終闡釋，將有可能為臨床惡性腫瘤的診斷提供新的標志物，同時也可能為惡性腫瘤的生物治療提供新的靶點，從而最終達到提高惡性腫瘤患者生存率及改善預(yù)后的目的。

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