尿碘與甲狀腺疾病的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙恒強(qiáng)(綜述),黃 韜(審校)

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺甲狀腺外科,武漢 430022)

碘是甲狀腺激素合成所必需的原料之一。自然界中，碘主要以化合物(NaI或KI)的形式存在，主要分布于巖石、土壤、空氣和水中。地面上碘的分布與地面海拔高度、水的流通程度呈反比，碘缺乏通常發(fā)生于內(nèi)陸高山及水流通較快的地區(qū)，如中國(guó)南部[1]。長(zhǎng)期碘攝入過(guò)多或者過(guò)少都將引起甲狀腺疾病，我國(guó)曾是世界上缺碘最嚴(yán)重的國(guó)家之一，1994年10月國(guó)家頒布了《食鹽加碘消除碘缺乏病危害管理?xiàng)l例》，逐步在國(guó)內(nèi)實(shí)施向全民供應(yīng)碘鹽，即國(guó)際上實(shí)施的全民食鹽加碘政策，人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況有了很大改善，同時(shí)甲狀腺疾病譜也發(fā)生了較大變化[2]。

1 尿碘作為甲狀腺疾病研究的依據(jù)

人體內(nèi)的碘主要來(lái)自食物和水,人體內(nèi)碘80%～90%來(lái)自食物，10%～20%來(lái)自飲水，5%來(lái)自空氣。絕大部分以無(wú)機(jī)碘化物(I-)的形式吸收，正常人體含碘20～50 mg，其中甲狀腺含碘約10 mg(8～15 mg)。碘主要通過(guò)腎臟和消化道排泄，其排泄量和攝入量大致相等，經(jīng)腎臟排碘約占碘排出總量的90%，在個(gè)體代謝穩(wěn)定的情況下，尿碘水平基本上反映了碘的攝入量，中位尿碘濃度(median urinary iodine,MUI)是衡量人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況的理想指標(biāo)[3]。乳汁中的有機(jī)碘為血漿中的20倍，乳腺具有富集碘的功能，并以乳汁的形式為新生兒提供碘,哺乳期食用碘鹽是增加乳汁中碘含量的有效措施[4]。因此，如果哺乳期碘攝入不足將影響嬰幼兒碘營(yíng)養(yǎng)。糞碘以有機(jī)碘為主，約占排出碘的10%?？梢?jiàn)腎是碘的主要排出器官，I-在腎小球中可完全濾出，可隨腎小球?yàn)V過(guò)率的變化而變化。因此，可用尿碘水平來(lái)評(píng)估人群碘營(yíng)養(yǎng)水平，尿碘已成為研究碘與甲狀腺疾病關(guān)系及其評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果的主要指標(biāo)。

尿碘指尿液中碘的含量，根據(jù)尿液收集方式的不同分為：晨起尿碘、日間隨意一次尿碘、尿碘/肌酐比值和24 h尿碘。這些指標(biāo)都可用來(lái)評(píng)估人體碘營(yíng)養(yǎng)水平。目前多采用日間隨意一次尿碘作為碘營(yíng)養(yǎng)水平的評(píng)估指標(biāo)[5]。因尿碘可受飲食、飲水、注射含碘造影劑、服用含碘藥物、妊娠、腎功能狀態(tài)等的影響，實(shí)際尿碘測(cè)定過(guò)程中以上影響因素異常均作為尿碘測(cè)定的重要排除指標(biāo)，盡管個(gè)體尿碘水平受外界影響變化較大，但如果目標(biāo)人群足夠大，仍可反映群體碘營(yíng)養(yǎng)水平[6]2001年世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)及國(guó)際控制碘缺乏病理事會(huì)將尿碘作為評(píng)價(jià)碘營(yíng)養(yǎng)狀況的標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定：MUI <20 μg/L為重度碘缺乏；MUI 20～49 μg/L為中度碘缺乏；MUI 50～99 μg/L為輕度碘缺乏；MUI 100～199 μg/L為碘適量水平；MUI 200～299 μg/L為碘超足量；MUI>300 μg/L為碘過(guò)量，這為衡量個(gè)體碘營(yíng)養(yǎng)狀況提供了參考[5]。在2011年，一項(xiàng)覆蓋全球約96.1%學(xué)齡兒童的碘營(yíng)養(yǎng)狀況的研究顯示，2003～2011年，碘缺乏國(guó)家數(shù)目從54減為32個(gè)，碘充足國(guó)家數(shù)目從67增加為105個(gè)，而仍有約30%學(xué)齡的兒童處于碘缺乏水平，區(qū)域差異顯著[7]。此項(xiàng)研究更新的數(shù)據(jù)顯示，到2013年，缺乏國(guó)家數(shù)目減為30個(gè)，碘充足國(guó)家數(shù)目增加到112個(gè)，同時(shí)碘過(guò)量國(guó)家也從5個(gè)增加到10個(gè)[8]。人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況發(fā)生轉(zhuǎn)變的同時(shí)，甲狀腺疾病譜也在發(fā)生變化。

2 碘異常及其與甲狀腺疾病的關(guān)系

2.1碘與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系 甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長(zhǎng)所引起的散在病變。近來(lái)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率明顯增高，病因仍不明確。一般認(rèn)為，由于碘缺乏，甲狀腺激素合成不足，通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸，反饋引起促甲狀腺激素分泌增多，促甲狀腺激素作用于靶器官甲狀腺組織中濾泡上皮細(xì)胞核內(nèi)特異性受體，產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)從而發(fā)揮生理作用：增強(qiáng)甲狀腺吸碘能力；促進(jìn)甲狀腺激素的合成和分泌；增強(qiáng)甲狀腺過(guò)氧化物酶活性；促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)等。碘缺乏時(shí)，甲狀腺初始為彌漫性腫大，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，擴(kuò)張的甲狀腺濾泡逐漸聚集形成大小不等的結(jié)節(jié)。碘是目前研究所知的與甲狀腺結(jié)節(jié)關(guān)系最為密切的危險(xiǎn)流行病學(xué)因素，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率與人群中碘攝入量相關(guān),低碘飲食可增加人群中尤其是女性甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率，食用非碘鹽，口味清淡者，既不食用碘鹽亦不食用牛奶者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率較既食用碘鹽又食用牛奶者要高，相對(duì)危險(xiǎn)度>1，普遍食鹽碘化對(duì)沿海地區(qū)人口仍是必不可少的[9]。即使輕微的碘缺乏也可以導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)病率的明顯不同，Knudsen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在碘輕度缺乏地區(qū)和碘中度缺乏地區(qū)甲狀腺腫的發(fā)生率分別為15.0%和22.6%，并且甲狀腺結(jié)節(jié)的體積在中度碘缺乏地區(qū)隨著碘缺乏的嚴(yán)重程度增大而增大。碘缺乏引起甲狀腺結(jié)節(jié)的機(jī)制可能為：長(zhǎng)期碘缺乏可誘導(dǎo)H2O2的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞增殖性突變，進(jìn)而形成甲狀腺結(jié)節(jié)[11]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，糖尿病患者和糖尿病前期患者同正常人比較時(shí)，甲狀腺平均體積要大；并且甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率也較高，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其機(jī)制可能為：胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑與甲狀腺細(xì)胞增殖、分化相關(guān)，糖代謝異常者血液循環(huán)中的胰島素處于較高水平，此路徑可被異常活化。提示糖代謝異常與甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生有密切關(guān)系[12]。

2.2碘與自身免疫性甲狀腺疾病的關(guān)系 最新的一項(xiàng)關(guān)于1～16歲的兒童和青少年的碘攝入水平與甲狀腺自身免疫與自身免疫性甲狀腺炎研究表明，甲狀腺自身免疫(任何抗甲狀腺抗體陽(yáng)性)與性別和年齡相關(guān)，即女性比男性、12～16歲的青少年比1～6歲的兒童及青春期比青春期前的兒童在甲狀腺自身免疫和自身免疫性甲狀腺炎患病率方面要高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，碘營(yíng)養(yǎng)狀況主要與牛奶、乳制品及蔬菜攝入有關(guān)，與家用碘鹽無(wú)關(guān)[13]。

2.2.1碘與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的關(guān)系 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)系指由多種病因?qū)е碌募谞钕偌に胤置谶^(guò)多引起的臨床綜合征。Graves病是甲亢最常見(jiàn)的病因，占全部甲亢的80%～85%。盡管早已有研究顯示,在碘缺乏地區(qū)實(shí)行全民食鹽加碘后,碘誘導(dǎo)甲狀腺功能亢進(jìn)癥(iodine induced hyperthyroidism,IIH)發(fā)病率增加，并主要發(fā)生于慢性缺碘地區(qū)的患有甲狀腺腫的老年患者[14]。IIH的發(fā)生是由于長(zhǎng)期缺碘，甲狀腺激素合成不足，促甲狀腺激素升高，使甲狀腺上皮細(xì)胞增生，另外合并甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞突變，進(jìn)而形成自主性功能結(jié)節(jié)。當(dāng)給予足量碘劑后，甲狀腺激素合成增多，IHH可能隨之產(chǎn)生。IIH多是暫時(shí)的，高峰出現(xiàn)于碘劑實(shí)施后的3～5年[15]。但亦有前瞻性研究表明，在碘輕度缺乏地區(qū)、碘超足量地區(qū)、碘過(guò)量地區(qū)的甲亢累計(jì)發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，慢性碘過(guò)量并未顯著增加自身免疫性甲亢的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在碘輕度缺乏地區(qū)實(shí)施全民食鹽加碘后，甲亢的發(fā)病率并未增加，提示在自身免疫性甲亢發(fā)病中，碘可能不是來(lái)自環(huán)境中的危險(xiǎn)因素[16]。

2.2.2碘與橋本甲狀腺炎的關(guān)系 橋本甲狀腺炎是自身免疫性甲狀腺炎的一種，是引起甲狀腺功能減低癥(甲減)的最常見(jiàn)原因。在輕度缺碘地區(qū)、碘超足量地區(qū)、碘過(guò)量地區(qū)的亞臨床甲減和自身免疫性甲狀腺炎患者的發(fā)病率依次升高，碘過(guò)量地區(qū)同輕度碘缺乏地區(qū)相比抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示碘過(guò)量可誘發(fā)甲狀腺自身免疫反應(yīng)，而三個(gè)地區(qū)甲亢或者Grave′s病累計(jì)發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]，同時(shí)這一研究也提示，在輕度碘缺乏地區(qū)給予超足量碘劑后可以加速亞臨床甲減發(fā)展為臨床甲減，高碘可使自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率升高，而自身免疫性甲狀腺炎又是甲減的主要原因，高碘可誘發(fā)和加重自身免疫性甲狀腺炎發(fā)展為臨床甲減。另有一項(xiàng)大型橫斷面研究也顯示，碘過(guò)量地區(qū)同碘足量地區(qū)比較，前者抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性率、亞臨床甲減患者的患病率較后者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。以上研究都表明，碘與橋本甲狀腺炎關(guān)系密切。

在動(dòng)物模型中的研究表明，由硫氰酸鹽誘導(dǎo)的甲狀腺功能減低的大鼠給予過(guò)量的碘劑后，鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體、D1脫碘酶、甲狀腺過(guò)氧化物酶基因表達(dá)顯著降低；在正常和甲減的大鼠中，給予過(guò)量的碘可增加羥自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物和抗氧化物表達(dá)。表明高碘可在大鼠甲狀腺內(nèi)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，可能的機(jī)制有：直接影響甲狀腺激素的合成，或者直接作用于甲狀腺。高碘飲食可在數(shù)日內(nèi)抑制甲狀腺激素的合成，這也被稱為Woff-Chaikoff效應(yīng)，主要是抑制碘的有機(jī)化和甲狀腺激素的合成，這一效應(yīng)一般持續(xù)數(shù)日后消失，出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”，碘的有機(jī)化和甲狀腺激素的合成隨之繼續(xù)，同時(shí)H2O2產(chǎn)生，其與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的多不飽和脂肪酸反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基，使細(xì)胞遭受氧化損傷[19]。高碘可誘導(dǎo)和加速淋巴細(xì)胞在NOD.H-2(h4)小鼠(一種非肥胖糖尿病品系小鼠)甲狀腺組織中浸潤(rùn)[20]，參與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病。由高碘誘導(dǎo)的產(chǎn)生自身免疫性甲狀腺炎的NOD.H-2(h4)小鼠同對(duì)照組相比，甲狀腺炎的發(fā)病率、甲狀腺的重量、血中甲狀腺球蛋白抗體滴度均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎的小鼠的脾細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)中CD4+、CD25+、Foxp3+T細(xì)胞數(shù)量顯著低于對(duì)照組，提示CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與了由碘誘導(dǎo)的自身免疫性甲狀腺炎[21]。Li等[22]的研究表明，Th17細(xì)胞和白細(xì)胞介素17在橋本甲狀腺炎患者中明顯升高，中高濃度的碘可使小鼠脾臟中的初始T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，而高濃度的碘可使初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的成熟，表明Th1和Th17都參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病，高濃度的碘可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化。碘在NOD.H-2(h4)小鼠誘發(fā)自身免疫性甲狀腺炎的機(jī)制有：①碘使甲狀腺球蛋白增加新的抗原表位或者使隱蔽的抗原暴露；②過(guò)度碘化的甲狀腺球蛋白分子可加速抗原呈遞細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和處理；③主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子上碘化的多肽更易與T輔助細(xì)胞的T細(xì)胞受體結(jié)合，B細(xì)胞亦參與過(guò)度碘化的多肽的呈遞，因?yàn)榭贵w與過(guò)度碘化甲狀腺球蛋白連接更牢固[23]。碘致甲狀腺炎呈劑量依賴關(guān)系，免疫化學(xué)的研究表明，甲狀腺球蛋白的過(guò)度碘化，通過(guò)提高與T細(xì)胞表面受體抗原決定簇的親和力和通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體分子改變抗原加工處理的過(guò)程增強(qiáng)其抗原性[24]。過(guò)量碘可導(dǎo)致甲狀腺氧化損傷，促進(jìn)淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而導(dǎo)致發(fā)病，以上研究表明碘在人和動(dòng)物自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病中起重要作用。

2.3碘與甲狀腺癌的關(guān)系 Liu等[25]的研究表明，在甲狀腺癌中，碘通過(guò)有絲分裂途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，碘可使抗凋亡作用的突變的p53表達(dá)下降，而使促凋亡作用的p21蛋白表達(dá)水平升高，而高劑量的碘可促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-xL表達(dá)，高表達(dá)的這兩種蛋白也是碘影響甲狀腺癌類型轉(zhuǎn)換過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，此外碘亦可活化有絲分裂原活化的蛋白激酶(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、p38和c-Jun 氨基末端激酶1/2)，三者主要起抗凋亡作用，并可調(diào)節(jié)p53、p21和Bcl-xL的表達(dá)，這些證據(jù)表明碘可通過(guò)相應(yīng)的分子路徑影響甲狀腺癌的發(fā)展，這也為研究甲狀腺癌的的分子靶向治療藥物提供新的靶點(diǎn)。在碘缺乏國(guó)家匈牙利，一項(xiàng)關(guān)于碘缺乏與分化型甲狀腺癌關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)在碘缺乏地區(qū)，預(yù)后相對(duì)不良甲狀腺濾泡狀癌的發(fā)病率較高，而碘缺乏并未影響分化型甲狀腺癌患者的生存率，提示在碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘有重要意義[26]。另一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺癌的流行病學(xué)的研究表明，甲狀腺癌高發(fā)病率與碘的攝入水平關(guān)系并不密切，可能與甲狀腺癌的檢出率提高有關(guān)[27]。由于甲狀腺癌較好的預(yù)后，臨床病例隨訪時(shí)間的有限性，現(xiàn)代診療技術(shù)的提高以及其他相關(guān)混雜因素的存在，要確定碘在甲狀腺癌發(fā)病中的作用并非易事，總之碘與甲狀腺癌的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3 結(jié) 語(yǔ)

人群中碘營(yíng)養(yǎng)水平與甲狀腺疾病密切相關(guān)，碘過(guò)量或者碘不足作用于遺傳易患性個(gè)體，尤其是自身免疫性甲狀腺炎和甲狀腺功能減低患者，可導(dǎo)致相應(yīng)甲狀腺疾病的發(fā)生。碘在自然界分布的不均和各地區(qū)居民的飲食結(jié)構(gòu)的差異，造成人群中碘營(yíng)養(yǎng)水平的不同。目前，全世界大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)推行全民食鹽碘化，在預(yù)防甲狀腺相關(guān)疾病的同時(shí)，人群中碘營(yíng)養(yǎng)水平處于碘超足量和過(guò)量的個(gè)體數(shù)量在增多，甲狀腺疾病的發(fā)病譜也在發(fā)生變化。因此，對(duì)人群中實(shí)施碘營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)，對(duì)個(gè)體進(jìn)行尿碘水平的檢查；對(duì)衡量人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況和個(gè)體碘營(yíng)養(yǎng)水平，制訂相應(yīng)的碘監(jiān)測(cè)措施，為個(gè)體日常飲食提供相關(guān)建議，預(yù)防相關(guān)的甲狀腺疾病都有指導(dǎo)意義。

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