細胞因子在病理性瘢痕發(fā)生機制中的研究進展

黃克華(綜述)，周國富(審校)

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院燒傷整形科，四川 南充 637000)

病理性瘢痕是皮膚組織受到創(chuàng)傷后在修復(fù)過程中以膠原為主的細胞外基質(zhì)成分過度產(chǎn)生與沉積為特征的人皮膚真皮區(qū)內(nèi)特有的纖維代謝性疾病[1-3]。病理性瘢痕是創(chuàng)傷過度愈合的產(chǎn)物，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，以突出皮膚表面或呈持續(xù)生長的病理狀態(tài)為表現(xiàn)，可伴瘙癢、疼痛不適等，影響局部美觀，若在關(guān)節(jié)附近，可能影響其功能，也給患者帶來心理負擔[4]。國、內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生機制是微循環(huán)、細胞增殖與凋亡失衡、膠原代謝和排列異常、基因表達、細胞因子等多因素導(dǎo)致[1-2,5]。病理性瘢痕形成機制尚未完全闡明，隨著細胞與分子生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些細胞因子在病理性瘢痕的形成過程中發(fā)揮著重要作用，通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，就幾個主要細胞因子在其形成機制中的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 轉(zhuǎn)化生長因子β

目前發(fā)現(xiàn)哺乳動物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)蛋白家族有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3這三種亞型，它們生物活性相似、抑制大多數(shù)細胞增殖、誘導(dǎo)上皮細胞凋亡、刺激間質(zhì)細胞增殖、產(chǎn)生細胞外基質(zhì)、誘導(dǎo)體內(nèi)各種組織纖維化反應(yīng)[6]。其中參與瘢痕形成的是TGF-β1、TGF-β2，TGF-β3具有抗纖維化作用；TGF-β在細胞內(nèi)合成之初是無生物活性的前體蛋白，只有激活為成熟的TGF-β后才能與受體結(jié)合，再激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物效應(yīng)[7]。有研究認為，一氧化氮/環(huán)鳥苷酸途徑促進瘢痕疙瘩生長是通過成纖維細胞表達的TGF-β1發(fā)揮重要作用的[8]。還有觀點認為,TGF-β可激活Wnt途徑后促進瘢痕組織生長[9]。肖剛等[10]研究發(fā)現(xiàn),增生性瘢痕中成纖維細胞的增殖和凋亡與TGF-β1密切相關(guān)，與TGF-β1表達呈正相關(guān)時促進瘢痕生長，與TGF-β1表達呈負相關(guān)時抑制瘢痕生長，從而推斷在創(chuàng)傷修復(fù)過程中TGF-β1調(diào)節(jié)成纖維細胞增殖-凋亡的動態(tài)平衡受到破壞。TGF-β還能拮抗某些細胞因子的致絲裂作用，亦是成纖維細胞和單核細胞的有效趨化劑[11]。任麗虹等[12]研究表明，TGF-β具有抗炎和促炎的雙重生物活性，是有效的免疫調(diào)節(jié)劑。迄今為止，TGF-β是公認的、與創(chuàng)傷愈合關(guān)系密切、最具有代表性的細胞因子之一[13]。TGF-β在病理性瘢痕形成中異常表達，導(dǎo)致以膠原蛋白為主的細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和膠原蛋白降解的失衡，成纖維細胞增殖-凋亡的動態(tài)平衡遭到破壞，最終發(fā)生細胞外基質(zhì)過度沉積。但尚未系統(tǒng)而全面地闡釋TGF-β在病理性瘢痕中的所有相關(guān)作用，因此對該因子需進一步深入研究。

2 血小板衍化生長因子

血小板衍化生長因子(plated-derived growth factor，PGDF)包括PGDF-AA、PGDF-AB、PGDF-BB三種亞型，主要由血小板α顆粒釋放。PGDF是單核細胞和成纖維細胞的黏附趨化劑，通過對成纖維細胞促分裂增殖、趨化和刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，也調(diào)節(jié)膠原合成與分解。較多研究認為，瘢痕疙瘩成纖維細胞對PGDF的化學(xué)趨化和促進有絲分裂較正常皮膚顯著增高，可能與細胞表面PGDF受體水平顯著增加有關(guān)[6-7,11,15]。Pierce等[14]研究發(fā)現(xiàn),PGDF可促進成纖維細胞從G0/G1期進入S期，從而合成DNA，促進細胞增殖。Haisa等[15]的體外試驗研究表明,病理性瘢痕中成纖維細胞PGDFα受體數(shù)量增加，成纖維細胞對PGDF敏感性要高于正常皮膚，提示PGDF的表達在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中有較重要的作用。PGDF在創(chuàng)傷愈合過程中具有強烈趨化作用，且刺激成纖維細胞膠原以及細胞外基質(zhì)合成過度，最終導(dǎo)致瘢痕發(fā)生。

3 血管內(nèi)皮生成因子

血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)源于炎性細胞、成纖維細胞及腫瘤細胞等多種組織細胞，在調(diào)節(jié)細胞增殖、發(fā)育等方面起重要作用。相關(guān)試驗揭示了病理性瘢痕與VEGF及其受體的過分表達有關(guān)，在創(chuàng)傷修復(fù)早期可有力促進血管內(nèi)皮細胞增殖、新血管長入創(chuàng)傷局部進而促進成纖維細胞增殖、肉芽組織生成[16-19]。有研究證實，在病理性瘢痕浸潤部位肌成纖維細胞持續(xù)表達VEGF，這可能是病理性瘢痕具有侵襲性生長和異常瘢痕增生因子的病理學(xué)基礎(chǔ)[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),在病理性瘢痕中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶也參與了VEGF誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制物1的表達[20]。在病理性瘢痕發(fā)生過程中VEGF是否還有其他生物效應(yīng)機制、與其他細胞因子有何關(guān)系尚需進一步探索。

4 成纖維細胞生長因子

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)廣泛存在于多種組織，包括酸性FGF和堿性FGF兩種，是細胞遷移所必需的因子，通過促進血管內(nèi)皮細胞分裂并遷移到膠原基質(zhì)中，誘導(dǎo)肉芽組織新生上皮組織和血管的再生，加速傷口愈合。堿性FGF能刺激膠原酶生成，抑制Ⅰ型膠原的合成與沉積，負性調(diào)節(jié)膠原代謝導(dǎo)致膠原代謝失衡[21]。還有研究表明,堿性FGF通過下調(diào)Ⅰ型膠原蛋白信使MRA的水平和提高膠原酶信使MRA水平來刺激膠原酶生成及其活性，最終導(dǎo)致膠原蛋白過度沉積[22]。另有研究發(fā)現(xiàn),在增生性瘢痕中堿性FGF及其受體表達較正常皮膚顯著增加，推斷堿性FGF與瘢痕發(fā)生密切相關(guān)[23]。

5 結(jié)締組織生長因子

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一類具有調(diào)節(jié)機體有關(guān)組織生長的細胞因子，通過促進細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)基因表達，介導(dǎo)細胞黏附及刺激細胞遷移和促進新生血管形成等作用發(fā)揮生物效應(yīng)。在人的正常皮膚中，僅間質(zhì)細胞中有少量的CTGF表達，主要作用于結(jié)締組織。王少華等[24]研究證實,CTGF是一種促纖維化的生長因子，在某些增生性或纖維化疾病的發(fā)生中過度表達；CTGF作為TGF-β1的下游反應(yīng)介質(zhì)，刺激成纖維細胞增殖和以膠原為主的細胞外基質(zhì)沉積，增殖的成纖維細胞不斷分泌CTGF，最終導(dǎo)致纖維化促進病理性瘢痕形成。有學(xué)者通過檢測發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕中的成纖維細胞所釋放的CTGF顯著增加，在TGF-β1刺激下其水平可增加到150倍[25]。Igarashi等[26]和劉劍毅等[27]均發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中CTGF廣泛存在，且瘢痕增生程度與CTGF的表達程度呈正相關(guān)。Kothapalli等[28]研究發(fā)現(xiàn),CTGF在細胞周期G1期和S期通過調(diào)節(jié)周期素依賴性蛋白激酶的活性,介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的膠原合成,環(huán)腺苷酸可在細胞G1期抑制CTGF誘導(dǎo)DNA合成。Twigg等[29]和Shiwen等[30]的研究表明,CTGF能像TGF-β1一樣誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)的合成和結(jié)締組織細胞的增殖。眾多研究揭示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同時過度表達，而兩者之間是否還存在其他相關(guān)性尚需進一步研究。

6 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)有促進和抑制皮膚成纖維細胞生長的雙向性效應(yīng)，其生物效應(yīng)是通過與其表面高親和力的特異性受體結(jié)合后發(fā)揮，與腫瘤壞死因子受體1結(jié)合發(fā)揮多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)，與腫瘤壞死因子受體2 結(jié)合發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。TNF-α水平與成纖維細胞增殖和膠原等基質(zhì)的合成存在負相關(guān)性，即高水平時抑制成纖維細胞增殖和膠原等基質(zhì)的合成，低水平時促進其合成[31-32]。章建林等[33]從基因角度研究發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕組織內(nèi)TNF-α水平與瘢痕穩(wěn)定性呈正相關(guān)。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，注射TNF-α后瘢痕組織變小，成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原信使RNA表達及膠原合成均顯著減少，膠原纖維重新排列；在培養(yǎng)的瘢痕成纖維細胞中加入TNF-α后，膠原沉積減少，從而證實TNF-α是通過減少成纖維細胞膠原合成和促進降解來抑制瘢痕發(fā)生[34]。

7 表皮生長因子

表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)源于巨噬細胞、血小板及上皮細胞，EGF為其受體天然配基之一，結(jié)合后產(chǎn)生一系列與體內(nèi)外細胞增值調(diào)節(jié)有關(guān)的細胞反應(yīng)。EGF同時能加強TGF-β在膠原形成中的誘導(dǎo)作用，而TGF-β與EGF受體結(jié)合后又能促進EGF的生物效應(yīng)發(fā)揮，兩者在病理性瘢痕形成中具有協(xié)同作用[35]。在人的成纖維細胞、角質(zhì)細胞和膠質(zhì)細胞中均有EGF受體，動物實驗證實EGF為膠原及肉芽生長所必需，在燒傷及整形患者供皮區(qū)創(chuàng)面中運用EGF可加快愈合[36]。通過瘢痕疙瘩和正常成纖維細胞對照研究，發(fā)現(xiàn)EGF和組胺可顯著增加瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原合成。也有研究表明EGF可通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶1的表達促進Ⅰ型膠原蛋白的降解[9,22]，在病理性瘢痕中的綜合效應(yīng)表現(xiàn)是否與其他細胞因子有某種關(guān)系尚需深入研究。

8胰島素樣生長因子Ⅰ

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)受體分Ⅰ、Ⅱ型兩種，其中Ⅰ型能夠降低膠原酶和膠原酶信使RNA表達，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白信使RNA表達，促進膠原蛋白合成及降低燒傷后增生性瘢痕膠原酶的合成，還能使瘢痕組織中細胞外基質(zhì)膠原蛋白過度沉積[1，37]。研究表明，IGF-Ⅰ受體在瘢痕疙瘩成纖維細胞中的表達顯著高于正常皮膚成纖維細胞，且IGF-Ⅰ和IGF-Ⅰ受體途徑活化與瘢痕疙瘩的侵襲性相關(guān)[38]。Ishihara等[39]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ受體在瘢痕疙瘩成纖維細胞中的過度表達與抗凋亡有關(guān)，從而導(dǎo)致瘢痕疙瘩成纖維細胞獲得持續(xù)增殖和產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的能力。

9 干擾素γ

干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)是被激活的T淋巴細胞分泌的一種具有抗腫瘤、抗病毒作用的細胞因子，通過阻斷或延緩成纖維細胞從G0期進入G1期再過度到S期的過程，發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用而抑制病理性瘢痕中成纖維細胞增殖。下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達，促進膠原酶的產(chǎn)生，其機制可能是IFN-γ與其受體結(jié)合后致使核因子1結(jié)合位點下調(diào)而抑制膠原基因表達[9,33,37]。在體外培養(yǎng)的成纖維細胞中加入INF-γ，其成纖維細胞增殖及膠原合成能力受到顯著抑制。不同轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實驗表明，INF可通過活化蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑暫時增加瘢痕中成纖維細胞增殖和膠原合成，而通過活化蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可長期抑制瘢痕中成纖維細胞增殖和膠原合成[7-8,28]。IFN-γ還能減少瘢痕成纖維細胞α平滑肌肌動蛋白的表達，據(jù)此推斷可能有抗瘢痕攣縮效應(yīng)[40]。

10白細胞介素

白細胞介素(interleukin，IL)主要源于單核/巨噬細胞，其中IL-1、IL-8、IL-13、IL-15在瘢痕中高表達，通過上調(diào)正常皮膚成纖維細胞、瘢痕疙瘩成纖維細胞膠原的合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶3等膠原酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致膠原過度沉積。有研究證實，IL-8趨化角質(zhì)細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞，促進上皮細胞及白細胞增生，其表達增高可導(dǎo)致創(chuàng)面進行性加重[40]。IL-13能夠增強膠原纖維的反應(yīng)性，但IL-4、IL-6、IL-10對瘢痕中成纖維細胞進行負性調(diào)節(jié)，抑制成纖維細胞增殖及合成能力。有研究發(fā)現(xiàn)，位于瘢痕疙瘩不同部位的成纖維細胞和正常皮膚成纖維細胞對IL-1的反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為IL-1能刺激正常皮膚中成纖維細胞生長及抑制瘢痕疙瘩增生部位成纖維細胞生長，對老化部位和浸潤部位成纖維細胞無影響[41]。

11小結(jié)

隨著現(xiàn)代細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究進展，從分子之間相互關(guān)系、基因水平等方面深入研究瘢痕發(fā)生機制中相關(guān)的細胞因子的生物活性和作用，明確病理性瘢痕的發(fā)生機制，為病理性瘢痕的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，這將解決人類又一大醫(yī)學(xué)難題。

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