甲亢性肝損害的早期診斷及治療

黃文輝

天津市薊縣人民醫(yī)院 301900

甲亢是常見的內(nèi)分泌疾病，為甲狀腺激素升高所產(chǎn)生的高代謝征群，可累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的各個(gè)器官，累及肝臟可造成肝臟纖維變性及脂肪變性、腫大，重者可出現(xiàn)肝臟局灶或彌漫性壞死（稱為甲亢性肝損害），嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)黃疸與肝硬化等重癥化表現(xiàn)［1］。早期診斷及有效控制甲亢，盡快恢復(fù)肝功能，是臨床需要探討的問題?，F(xiàn)就目前甲亢性肝損害診療現(xiàn)狀作一綜述。

1 甲亢所致肝損害的早期診斷

1.1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1.1 甲狀腺激素直接毒性作用：過多的甲狀腺素在肝臟代謝使肝細(xì)胞受損，對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用，增加肝臟對(duì)缺氧、感染的敏感性，造成肝臟損害。

1.1.2 高代謝導(dǎo)致肝臟相對(duì)缺氧及營養(yǎng)不良：過多的甲狀腺素使機(jī)體代謝加快，但內(nèi)臟動(dòng)脈血流并不增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞相對(duì)缺血、缺氧。此外甲亢時(shí)分解代謝亢進(jìn)使肝糖原消耗過多，體內(nèi)必需氨基酸和維生素需求增加，導(dǎo)致負(fù)氮平衡，營養(yǎng)不足，加重肝損害。

1.1.3 肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變：甲亢時(shí)體內(nèi)血流速度加快，肝動(dòng)脈和門靜脈之間的正常壓力不易維持，肝小葉周圍血竇充血、擴(kuò)張，繼而出血，壓迫肝細(xì)胞，造成壓迫性萎縮及纖維化。

1.1.4 感染、發(fā)熱、循環(huán)衰竭等因素?fù)p害肝臟：肝小葉中央?yún)^(qū)對(duì)缺氧尤為敏感，當(dāng)甲亢患者出現(xiàn)感染、發(fā)熱等過度缺氧情況，則出現(xiàn)肝小葉中央?yún)^(qū)壞死，肝細(xì)胞氧和營養(yǎng)素供給不足，使線粒體供能發(fā)生障礙，加重肝細(xì)胞損害。

1.1.5 甲亢危象：由于機(jī)體代謝的急劇增強(qiáng)，甲狀腺激素對(duì)肝的影響更加明顯，有20%～30%的甲亢危象患者可出現(xiàn)黃疸［2］。

1.1.6 其他：免疫功能紊亂，各種抗甲亢藥物對(duì)肝臟產(chǎn)生不同的程度損害。

1.2 診斷

1.2.1 癥狀體征：甲亢性肝損害時(shí)可出現(xiàn)食欲不振、厭油、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，由于肝排泄功能延緩，可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸。

1.2.2 鑒別診斷：由于無特異性表現(xiàn)，甲亢性肝損害應(yīng)與病毒性肝炎、ATD引起的肝損害鑒別。（1）甲亢伴肝炎與甲亢性肝損害的區(qū)別：①與甲亢嚴(yán)重程度無關(guān)；②食欲不振、厭油等肝炎癥狀明顯；③肝炎感染標(biāo)記物陽性；④ATD治療無效。（2）抗甲狀腺藥物性肝損害的診斷通常用排除法：①化驗(yàn)檢查有肝損害的證據(jù)；②藥物性肝損害發(fā)生在應(yīng)用抗甲狀腺藥物之后；③無慢性肝病，無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎；④未同時(shí)使用其他致肝損害藥物，且停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；⑤重復(fù)使用相同的藥物可再次引起肝損害；⑥病理顯示肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞炎性浸潤；⑦通常認(rèn)為抗甲狀腺藥物引起的肝損害多見于用藥后3個(gè)月內(nèi)，丙基硫氧嘧啶（PTU）所致的肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，而甲巰基咪唑（他巴唑，MMI）所致肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，前者主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高，后者主要表現(xiàn)為膽紅素升高［3］。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備以下四項(xiàng)者甲亢性肝損害診斷成立。（1）甲亢診斷成立。（2）肝功能檢查具備下列一項(xiàng)或以上者：①谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高；②堿性磷酸酶升高；③谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高；④總膽紅素或直接膽紅素升高；⑤總蛋白或白蛋白下降，白蛋白／球蛋白＜1.15；⑥肝腫大。（3）除外其他原因所致的肝病。（4）甲亢控制后，肝功能及肝腫大恢復(fù)正常。

2 治療

甲亢合并肝損害患者治療的關(guān)鍵在于針對(duì)甲亢的治療，同時(shí)采用對(duì)癥、保肝等治療。隨著甲亢被控制，肝病癥狀消失，肝功能也將逐漸恢復(fù)。同時(shí)，治療期間要充分休息，加強(qiáng)營養(yǎng)，精神放松。

2.1 西醫(yī)治療 甲亢時(shí)體內(nèi)高代謝導(dǎo)致肝損傷，因此抗甲狀腺治療是避免肝損傷的關(guān)鍵?？辜谞钕僦委熡蠥TD治療、131Ⅰ治療、手術(shù)治療。肝損害一旦發(fā)生，以內(nèi)科ATD治療為主，同時(shí)加小劑量保肝藥物。經(jīng)研究證實(shí)［4］甲亢引起肝損害不宜手術(shù)治療，對(duì)有些肝損害嚴(yán)重不宜應(yīng)用ATD治療的患者，131Ⅰ治療較為安全、有效。

2.1.1 ATD治療是甲亢性肝損害治療的關(guān)鍵。一旦確定肝損害是甲亢本身引起的，就應(yīng)積極抗甲亢治療，治療藥物因他巴唑易引起膽汁郁積、加重肝損害，需慎用，而丙基硫氧嘧啶是一種相對(duì)安全的選擇。（1）PTU：ATD本身可引起肝功能損害，劑量宜小，常首選丙基硫氧嘧啶。劉維娟［5］報(bào)道用丙基硫氧嘧啶（300mg／d）治療甲亢并發(fā)肝病20例，除1例口服甲亢藥無效，肝功能仍異常外，其余全部肝功恢復(fù)正常。（2）甲巰基咪唑（MMI）：晏永慧等［6］選用MMI小劑量治療25例，所有患者均隨甲亢病情的緩解肝功逐漸恢復(fù)正常，認(rèn)為甲亢性肝病應(yīng)以內(nèi)科ATD治療為主。譚小燕等［7］用他巴唑離子導(dǎo)入治療甲亢并肝損害患者25例，結(jié)果顯示在肝功得到恢復(fù)的同時(shí)甲亢的臨床表現(xiàn)和血清甲狀腺激素水平也得到有效控制，他巴唑離子導(dǎo)入與常規(guī)口服他巴唑的方法具有相同療效，且避免了口服ATD對(duì)肝臟的影響。（3）131Ⅰ治療：甲亢合并肝損害患者采用131Ⅰ治療已逐漸取得一致意見。不少學(xué)者［8，9］經(jīng)過研究證實(shí)131Ⅰ治療可用于甲亢合并肝損害的患者，尤其是老年患者。131Ⅰ治療有助于肝功能的恢復(fù)，其中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素恢復(fù)較快，而堿性磷酸酶較慢。說明131Ⅰ治療后肝功能的恢復(fù)與病程長短有關(guān)系，病程越短，恢復(fù)情況越好，反之越差。提示對(duì)甲亢合并肝損害患者用131Ⅰ治療有效、安全、快捷。首先，人類肝臟對(duì)輻射并不是最敏感的器官；其次，131Ⅰ治療甲亢時(shí)甲狀腺以外組織的吸收劑量很小，一般不可能引起肝臟的輻射損傷。對(duì)甲亢合并肝損害，包括重度黃疸，又不能用ATD或手術(shù)治療的患者者，應(yīng)該盡早用131Ⅰ作決定性治療。（4）保肝治療：甲亢合并肝臟損害應(yīng)用的保肝藥物主要為硫普羅寧和還原型谷胱甘肽。①硫普羅寧：硫普羅寧保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)肝臟解毒能力，對(duì)抗各種損傷，同時(shí)清除自由基，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，起到保肝護(hù)肝作用。②還原型谷胱甘肽（GSH）：參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕肝臟組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。GSH還有保護(hù)肝臟的合成解毒、滅活激素等功能，利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素，加快損害肝細(xì)胞的恢復(fù)并防止肝硬化的發(fā)生。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素。甲亢是一種自身免疫疾病，存在針對(duì)自身組織抗原的抗體，可通過自身免疫機(jī)制，引起肝臟損害。劉盛豪等［10］通過試驗(yàn)證實(shí)甲亢性肝損害重者使用糖皮質(zhì)激素能直接針對(duì)全身自身免疫，改善各個(gè)系統(tǒng)的免疫損傷癥狀，有效地控制病情。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為甲亢合并肝損害主要與氣陰兩虛、肝郁脾虛、痰濕阻滯等密切相關(guān)，專方專藥主要應(yīng)用愈癭降酶湯與他巴唑聯(lián)合治療甲亢性肝損害，愈癭降酶湯由生黃芪、麥冬、五味子、夏枯草、制鱉甲、茵陳、炒梔子、茯苓、田基黃、丹參、楮實(shí)子等組成，以清肝泄熱、涼血解毒為主，配合養(yǎng)陰生津獲得較好療效。愈癭降酶湯能夠明顯改善患者的肝功能、甲狀腺功能等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，說明其有顯著的保肝降酶和改善甲亢的作用。甲亢性肝損害治療的關(guān)鍵以抗甲狀腺治療為主，隨著甲亢的控制，肝功能可好轉(zhuǎn)。對(duì)于病程長、年齡大、病情較重又長期未得到合理治療的病例，經(jīng)正規(guī)治療肝損害多在2個(gè)月后恢復(fù)，預(yù)后一般較好，少數(shù)甲亢合并肝損害患者，不能耐受ATD而改用131Ⅰ治療，病情基本能夠得到控制。故臨床上，甲亢合并肝損害的患者要早發(fā)現(xiàn)、早治療，積極控制甲亢并加強(qiáng)護(hù)肝等治療。

［1］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：719.

［2］施秉銀.甲狀腺疾病危象的診斷與治療〔J〕.國外醫(yī)學(xué)：內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25（2）：143－144.

［3］熱娜古麗·斯迪克，阿西彥·麥合木提，阿布力克木·吐爾地.甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損害141例臨床分析〔J〕.中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（5）：5－8.

［4］Young ET，Steel NR，Taylor JJ，et al.Prediction of remission after antithyroid drug treatment in graves’disease〔J〕.Q J Med，2008，66（250）：175－189.

［5］Liu XJ，Shi BY，Li H.Valuable features for predicing the remission of graves hyperthyroidism after antithyroid drug trearment〔J〕.Thyroid，2007，16（9）：875.

［6］晏永慧，王俊，謝德芬，等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥并肝臟損害的臨床分析〔J〕.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，24：32.

［7］甘凱，譚小燕，農(nóng)月稠.他巴唑離子導(dǎo)入治療甲亢并肝損害患者的臨床觀察及護(hù)理〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2004，26（12）：1872－1873.

［8］韋令欣，周慧.Graves病并肝功能損害患者抗甲狀腺藥物與131Ⅰ療效比較〔J〕.醫(yī)學(xué)文選.2004，24（2）：188－189.

［9］黃盛才，施榮虎，彭盛梅.131Ⅰ碘治療合并嚴(yán)重肝功能損害的甲亢（附60例報(bào)告）〔J〕.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20（3）：378－379.

［10］劉盛豪，郝飛.甲亢合并肝損害50例〔J〕.人民軍醫(yī)，1997，40（11）：660－661.