重組人紅細胞生成素在婦科圍手術期貧血治療中的應用研究現(xiàn)狀

李娟，陳志謙，吳強*

（1. 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京 210009；2. 沈陽三生制藥有限責任公司，遼寧 沈陽 110027）

重組人紅細胞生成素在婦科圍手術期貧血治療中的應用研究現(xiàn)狀

李娟1，陳志謙2，吳強1*

（1. 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京 210009；2. 沈陽三生制藥有限責任公司，遼寧 沈陽 110027）

抗對于婦科圍手術期患者，由于術前貧血、術中失血或術后炎癥，可能導致貧血狀況愈加嚴重，而旨在改善患者預后和減少異體輸血的婦科圍手術期血液管理措施越來越被重視。重組人紅細胞生成素能顯著升高貧血患者血紅蛋白水平并減少輸血需求，其應用于圍手術期貧血的糾正，已成為臨床研究的新熱點。綜述重組人紅細胞生成素治療婦科圍手術期貧血的作用機制、國內外臨床研究及安全性研究。

重組人紅細胞生成素；臨床應用；婦科圍手術期；貧血

貧血發(fā)生在紅細胞(紅血球)生成與破壞或流失發(fā)生失衡時，可導致紅細胞計數、血紅蛋白(Hb)濃度和血液對氧的承載能力的下降[1]，無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，其都已成為公共健康問題。2008年，世界衛(wèi)生組織（WHO）報告數據顯示，孕婦貧血發(fā)病率為41.8%，非妊娠期婦女貧血發(fā)病率為30.2%，貧血患者總人數達5.24億，占全球患病人數的32.3%，而東南亞有超過2億婦女患貧血，是全球患婦科貧血最多的地區(qū)[2]。

而對于婦科圍手術期患者，可能由于術中失血導致鐵代謝和紅細胞生成素（EPO）水平的改變，導致紅細胞生成受損；或者術后受慢性疾病和炎癥等的影響，導致內源性EPO應答水平下降，紅細胞生成減緩，從而出現(xiàn)貧血或術前已有的貧血加重，均會對患者的死亡率、住院時間和生活質量等產生一定程度的影響。如，在輸血方面，有近20項臨床研究提示，貧血狀態(tài)會增加患者的輸血風險或輸血量；在死亡率方面，研究發(fā)現(xiàn)，圍手術期患者體內Hb濃度低于110.0 g · L-1時，會增加死亡率，當Hb水平低于60.0 g · L-1時，其30 d死亡率高達33%；在活動能力方面，患者術后的貧血狀態(tài)被認為可延緩術后康復鍛煉進程，降低運動能力；在術后感染方面，貧血患者其機體抗感染能力下降，導致感染發(fā)生率升高，且其接受異體輸血的幾率明顯加大，也使得血源性感染的風險大大增加；在住院花費和相關資源利用方面，已有研究證實，與未接受自體血輸注或輸血患者相比，圍手術期貧血患者接受血液輸注，是延長其住院時間的風險因子，會增加1 000至1 500美元的住院花銷；在生活質量方面，有研究發(fā)現(xiàn)，貧血與生活質量評分降低呈正相關[3-5]。

鑒于婦科圍手術期貧血狀況可能帶來的潛在風險，加之目前血液資源的寶貴和有限，旨在改善患者預后和減少異體輸血的圍手術期血液管理措施越來越被重視。近年來，重組人EPO (rHuEPO) 應用于圍手術期貧血的糾正，已成為臨床研究的新熱點，其臨床療效已在國內外研究中得到證實[6-8]。

1 重組人紅細胞生成素治療婦科圍手術期貧血的作用機制

EPO是一種疏水性糖蛋白，可促進紅系祖細胞（CFU-E）生長、增生、分化和成熟，主要由腎臟合成和分泌，少部分由肝臟生成。腎性EPO主要來源于間質成纖維細胞和近端腎小管細胞，其合成由氧含量調節(jié)，當紅細胞數量增加到足夠水平，以致可負載正常氧含量時，EPO合成即停止[9]。已有研究表明，EPO是紅細胞成熟的關鍵因素，可阻止細胞發(fā)生程序性死亡或凋亡[10]。rHuEPO能作用于從骨髓到血液紅細胞產生的各個階段，針對圍手術期貧血的病理機制，外源性補充rHuEPO可促進CFU-E生成與分化，誘導紅細胞特定蛋白表達，從而增加紅細胞數量[11]。

Levine等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在急性術后貧血的動物模型中，rHuEPO不僅可用作低水平內源性EPO的生理替代，還可發(fā)揮藥物治療作用。該動物模型實驗顯示，術后紅細胞比容（HCT）生成的遲滯期至少需要3～5 d，它不受HCT本身、血氧含量和吸入氧濃度的影響，主要是EPO調節(jié)CFU-E向原紅細胞分化及網織紅細胞（RET）的成熟需要時間；但在EPO治療組中受試動物的HCT水平恢復時間明顯縮短。可見，在貧血和缺氧狀態(tài)下，使用外源性EPO來糾正內源性EPO的相對缺乏，不僅能縮短HCT生成的遲滯期，還能提高HCT增長速度，對于糾正貧血是有效的。

國外已有研究顯示，產后貧血患者（Hb＜10 g · dL-1）接受注射rHuEPO 3 d后，其體內即可檢測到作為紅細胞生成活性參數的RET水平顯著增加；且患者在使用rHuEPO 15 d后，可加快HCT的恢復，表明外源性EPO能迅速及有效地用于紅細胞動員[13]。國內有學者對82例擇期手術患者應用rHuEPO后發(fā)現(xiàn)，rHuEPO治療組患者的Hb水平、HCT及紅細胞計數均明顯提高，rHuEPO具有術前紅細胞動員和術后紅細胞恢復的作用[14]。

2 重組人紅細胞生成素用于治療婦科圍手術期貧血的臨床研究

目前，國內外已有多項研究將rHuEPO用于圍手術期婦科患者的術前紅細胞動員及術后紅細胞恢復，并達到避免或減少輸血以及升高Hb水平的目的。

2.1 國外臨床研究

在意大利進行的一項涉及120例患者的對照研究中，受試對象為行婦科手術（經腹腔或陰道式子宮切除術）的良性病變患者，她們被分為治療組（60例，Hb ＜ 12 g · dL-1）和對照組（60例，Hb ＞ 12 g · dL-1），其中治療組受試者又以Hb基礎水平分為3個亞組，分別給予不同劑量的rHuEPO：亞組1受試者（24例，11 g · dL-1≤ Hb ＜ 12 g · dL-1）的受試劑量為80 000 IU、亞組2受試者（17例，10 g · dL-1≤ Hb ＜ 11 g · dL-1）的受試劑量為120 000 IU和亞組3受試者（19例，6 g · dL-1≤Hb ＜ 10 g · dL-1）的受試劑量為160 000 IU，同時所有受試者均口服硫酸亞鐵（525 mg，bid）。結果顯示，rHuEPO 治療組受試者Hb水平顯著升高，并呈劑量依賴性，其中亞組1、2、3受試者Hb水平分別平均升高119.87%、124.76%和141.12%；整個試驗過程中，治療組無不良反應或副作用發(fā)生[15]。提示，術前應用rHuEPO于行婦科手術的良性病變患者，是減少紅細胞輸血的一個安全有效手段。

Larson等[16]以行子宮切除術的貧血子宮肌瘤患者為受試對象（Hb ＜ 12 g · dL-1）開展的一項前瞻性、開放性、隨機對照試驗中， 聯(lián)合治療組受試者[15例，年齡為（46 ± 1）歲，體質指數（BMI）為25.8% ± 3.3%]接受rHuEPO（5 000 IU，每周2次，sc）+ 鐵劑（100 mg，bid，po）治療，鐵劑單用組受試者[16例，年齡為（44 ± 1）歲，BMI為25.6% ± 3.6%]僅口服鐵劑（用法用量同聯(lián)合治療組）治療，均于術前4周開始給藥，術后2周內每周1次隨訪。結果顯示，2組受試者的平均Hb水平均顯著升高（P ＜ 0.001），其中聯(lián)合治療組升幅更大（P=0.007）；手術期間，聯(lián)合治療組受試者失血量無顯著性差異，但鐵劑單用組中有1例受試者因術中嚴重失血而需異體輸血；聯(lián)合治療組受試者住院時間較鐵劑單用組受試者略有縮短，但無顯著性差異[（6.4 ± 2.4）d vs （8.1 ± 7.1）d]；在整個試驗階段，2組受試者血壓均無顯著性變化，但有3例出現(xiàn)術后感染（聯(lián)合治療組1例，鐵劑單用組2例）。

另一項在希臘進行、為期28 d的隨機對照研究考察了rHuEPO用于治療擇期行子宮切除術的輕度貧血平滑肌瘤患者的療效，結果發(fā)現(xiàn)，試驗組（rHuEPO + 鐵劑，其中rHuEPO劑量為600 IU · kg-1，每周1次，連續(xù)3周）的23例受試者其Hb水平和RET計數均顯著升高，且術后無1例需輸血，而對照組（單用鐵劑）的27例受試者中有5例術后需輸血[17]。表明，rHuEPO用于患良性子宮疾病并輕度貧血婦女的圍手術期治療，可快速、持續(xù)地改善患者血液學參數。

2.2 國內臨床研究

在中日友好醫(yī)院進行的一項隨機對照研究中，將160例擇期婦科手術的缺鐵性貧血患者分為試驗組[rHuEPO(6 000 IU，sc) + 鐵劑(200 mg，po）]和對照組（鐵劑，200 mg，po），結果，試驗結束時發(fā)現(xiàn)，試驗組受試者在術后3、7和30 d時Hb水平上升幅度均顯著大于對照組（P ＜ 0.01）；兩組受試者的HCT均于術后7 d時開始上升，其中試驗組受試者術后7和30 d時HCT上升幅度明顯大于對照組(P ＜ 0.01)；兩組受試者治療前后血小板計數、肝腎功能及血壓均無顯著性變化，亦未出現(xiàn)深部靜脈血栓和過敏反應。提示，rHuEPO與鐵劑聯(lián)用可糾正圍手術期貧血，避免或減少異體輸血[18]。

從以上國內外臨床研究可知，rHuEPO聯(lián)合鐵劑補充，可迅速升高圍手術期貧血患者的Hb水平，提高rHuEPO的療效，并減少其用量及費用，不失為一種更具成本效益的療法。

3 重組人紅細胞生成素用于治療婦科圍手術期貧血的安全性研究

rHuEPO與人內源性EPO的化學結構一致，且在生理活性上等效[19]。已有研究表明，外源性補充EPO，在避免和減少輸血的同時，可使Hb水平更穩(wěn)定，提高患者生存質量，且患者可耐受[20-21]。

Mystakidou等[20]在涉及實體瘤并慢性貧血患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受rHuEPO聯(lián)合口服鐵劑治療的患者其平均Hb水平顯著升高（0.3 ± 0.2）g · dL-1（P ＜ 0.001），HCT平均增加值顯著高于對照組（7.1 ± 3.8 vs -0.5 ± 3.6，P ＜ 0.05），且2周后血清EPO水平從基線值顯著下降（21.0 ± 18.2）U · L-1，并持續(xù)至12周，到24周試驗結束時，血清EPO水平下降值與對照組有顯著差異[（-76.5 ± 53.2） U · L-1vs (-27.6 ± 46.2 ) U · L-1，P ＜ 0.05]。國內一項有74例圍手術期貧血患者參加的多中心隨機對照研究中，受試者被分為A組（術前4、3、2、1 d和術后1、3 d分別皮下給予rHuEPO 10 000 IU）、B組（術前7、5、3、1 d和術后1、3 d分別皮下給予rHuEPO 10 000 IU）和C組（空白對照），結果顯示，A、B組受試者術前1 d 的RET水平較用藥前明顯提高(P ＜ 0.01)，且術后7 d仍維持較高水平，說明外源性人EPO能有效促進患者骨髓紅系動員；此外， A、B組受試者使用rHuEPO后其Hb水平也呈升高趨勢，其中B組受試者術前1 d的Hb水平明顯高于用藥前(P ＜ 0.05)，表明圍手術期使用外源性人EPO，能顯著提高患者Hb水平，降低其圍手術期輸血率及輸血量；不過，在術后1 d，各組受試者Hb水平均有所下降，但術后7 d，A、B組受試者Hb水平已回到術前水平，而C組受試者回升較緩，提示外源性人EPO可促使Hb水平更趨穩(wěn)定[21]。

4 結語

綜上所述，rHuEPO臨床應用于婦科圍手術期患者，既可糾正其貧血狀態(tài)，避免或減少異體輸血，促進術后康復，縮短住院時間，減少用藥開支，提高患者對醫(yī)療的依從性，同時，外源性EPO的補充不會抑制內源性EPO的釋放，是紅細胞動員的一個安全輔助藥物，值得在臨床廣泛應用。不過，需要注意的是，rHuEPO在圍手術期發(fā)揮紅細胞動員作用時，會造成患者體內鐵貯存減少，故在其給藥期間，常規(guī)補充鐵劑，可增強其治療作用。

[參 考 文 獻]

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Present Status of Research on Application of Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Perioperative Gynecological Anemia

LI Juan1, CHEN Zhiqian2, WU Qiang1

( 1. Department of Gynecological Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China; 2. Shenyang Sunshine Pharmaceutical CO.,LTD., Shenyang 110027, China)

Because of the anemia in the preoperative period, the loss of blood in the intraoperative period, or the infammation in the postoperative period, the anemia of perioperative gynecological patients may be more serious. The perioperative blood management has attracted more and more researcher attention. The purpose of the management is to improve the prognosis of patients and to reduce allogeneic blood transfusion. Recombinant human erythropoietin could increase Hb levels and reduce transfusion requirements in anemia patients. Its application in the correction of perioperative anemia has become a new hot spot of clinical research. The acting mechanism of recombinant human erythropoietin as well as its clinical studies and safety trials in the treatment of perioperative gynecological anemia both at home and abroad were reviewed.

recombinant human erythropoietin; clinical application; gynecological perioperative period; anemia

R713；R973.3

A

1001-5094（2014）10-0729-04

接受日期：2014-09-13

*通訊作者：吳強，主任醫(yī)師，教授；

研究方向：婦科惡性腫瘤的綜合治療；

Tel: 025-83284670； E-mail: qiangw88@126.com