抗腫瘤藥物配制后穩(wěn)定性探討

杜洪全，方英立

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250012

惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高[1,2]，其治療手段主要包括手術(shù)治療、藥物治療、放射治療等，其中大部分患者在疾病治療過(guò)程中需要靜脈應(yīng)用抗腫瘤藥物，因此抗腫瘤藥物的合理、安全應(yīng)用倍受重視。注射用抗腫瘤藥物的使用遵循現(xiàn)用現(xiàn)配的原則，以避免效價(jià)降低和不良反應(yīng)增加。但有時(shí)因多種原因?qū)е箩t(yī)囑臨時(shí)變更，已配制的藥物不能按時(shí)應(yīng)用。為避免藥物的浪費(fèi)，保障患者的用藥安全、有效，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床工作中亟待明確此類(lèi)輸液安全放置的條件及時(shí)間。

1 常用抗腫瘤藥物

1.1 烷化劑 環(huán)磷酰胺因抗瘤譜廣，臨床廣泛用于惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等疾病的治療。《新編藥物學(xué)》指出環(huán)磷酰胺水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用[3]。而注射用環(huán)磷酰胺與0.9%氯化鈉注射液配伍，室溫(25℃)、正常光照下，0～6 h內(nèi)配伍液外觀顏色無(wú)明顯變化；以配制0h為100%，6.0h含量為99.26%[4]。因此環(huán)磷酰胺在0.9%氯化鈉注射液中6小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，可以安全應(yīng)用。

在25℃及30℃條件下，注射用異環(huán)磷酰胺與0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液配伍，24小時(shí)內(nèi)溶液外觀澄明無(wú)色變，pH值、含量無(wú)明顯變化(均>97%)，可以配伍使用[5]。氮芥注射液稀釋后不穩(wěn)定，應(yīng)于10分鐘內(nèi)注射，不可作靜脈滴注及長(zhǎng)時(shí)間放置。卡莫司汀注射液對(duì)熱不穩(wěn)定，超過(guò)32℃即分解，100m g/m2溶入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液150m L中應(yīng)快速滴注。

1.2 鉑類(lèi)藥物 目前臨床常用的鉑類(lèi)藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑及奈達(dá)鉑，均對(duì)光不穩(wěn)定，存放及應(yīng)用過(guò)程中需避光。順鉑、奈達(dá)鉑在0.9%氯化鈉溶液中穩(wěn)定，而卡鉑和奧沙利鉑在5%葡萄糖液中穩(wěn)定。氯化鈉可促使洛鉑降解，二者間存在配伍禁忌。奈達(dá)鉑不宜用pH5以下的酸性輸液(如氨基酸、5%葡萄糖或葡萄糖氯化鈉輸液等)配制。

注射用奧沙利鉑分別加入到5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、10%果糖注射液、木糖醇注射液中，以0 h的含量為100%，與5%及10%葡萄糖注射液及果糖注射液配伍后，在8 小時(shí)內(nèi)含量均大于95.0%；與木糖醇輸液配伍后，2 h含量即小于95%[6]。因此奧沙利鉑可以用5%或10%葡萄糖及果糖注射液配制，且其輸液盡可能在避光條件下8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用。

注射用卡鉑先用5%葡萄糖注射液制成濃度為10m g/m L溶液，再加入5%葡萄糖注射液250～500m L后使用，配制好的藥液在避光條件下8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。每50m g洛鉑用注射用水5m L溶解，在2～8℃條件下4小時(shí)內(nèi)使用。

1.3 蒽環(huán)類(lèi)藥物 表柔比星與0.9%氯化鈉注射液配伍，在室溫避光以及不避光條件下，24小時(shí)內(nèi)含量均在90%以上，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)百分含量發(fā)生明顯下降；而在冰箱2～8℃放置40 d后含量在93.76%以上[7]。因此，用0.9%氯化鈉注射液配制的表柔比星輸液若需延緩應(yīng)用，可放在2～8℃冰箱中24小時(shí)內(nèi)使用。

室溫下，光照或避光條件下，10小時(shí)內(nèi)吡柔比星的滅菌注射用水溶液或5%葡萄糖注射液外觀均無(wú)變化，但含量變化較大。以0h含量為100%，吡柔比星以注射用水為溶媒，在1.0、2.0、4.0h藥物含量，光照組分別為97.59%、93.46%、92.78%，避光組分別為97.39%、96.65%、95.90%；以5%葡萄糖液為溶媒，在1.0、2.0、4.0、8.0h藥物含量，光照組分別為98.90%、97.00%、96.81%、95.53%，避光組分別為98.17%、98.13%、98.10%、96.84%[8]。因此臨床使用吡柔比星宜采用5%葡萄糖注射液為溶媒，配制后應(yīng)避光，且應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)盡快使用。

多柔比星配制好的溶液于室溫下可保持穩(wěn)定48h，但通常建議配制液在2～8℃避光保存，并于24小時(shí)內(nèi)使用，多余的藥液應(yīng)棄去不用。多柔吡星脂質(zhì)體在給藥前用滅菌注射器吸取所需量用250m L 5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)豢捎闷渌⑸湟杭昂魏我志鷦┑囊后w稀釋?zhuān)駝t可能產(chǎn)生沉淀。

1.4 紫杉類(lèi)藥物 以聚氯乙烯(PVC)為主要材料的輸液袋(或瓶)及一次性輸液器中常加入塑化劑(多為二乙基己基鄰苯二甲酸酯，DEHP)。這種鄰苯二甲酸酯在水中不溶，但當(dāng)藥物中含有增溶劑如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇或吐溫類(lèi)表面活性劑時(shí)，DEHP就會(huì)少量溶解。K im SC等[9]的研究表明，紫杉醇注射液在PVC輸液袋中放置3h和24h,累積溶出的DEHP分別在25m g和70m g以上。因此紫杉醇、多西他賽等含有聚氧乙烯蓖麻油或乙醇或吐溫類(lèi)表面活性劑的注射液在配制時(shí)，應(yīng)避免使用PVC材料的一次性輸液器具，可使用玻璃、超低密度聚乙烯或聚烯烴復(fù)合膜/聚烯烴多層共擠膜材料制成的輸液器，并通過(guò)0.22μm的過(guò)濾器，以減少變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[10]。

多西他賽說(shuō)明書(shū)推薦用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液配伍使用。研究表明，隨著溫度的升高和時(shí)間的延長(zhǎng)，多西他賽輸液的穩(wěn)定性有不同程度降低。20℃條件下，多西他賽與5%葡萄糖注射液配伍，以0h含量為100%，1.0、1.5h含量分別為95.41%、91.23%；同樣條件，多西他賽與0.9%氯化鈉注射液配伍，在軟袋中，1.0、1.5、2.0h含量分別為96.43%、95.22%、94.46%；在玻璃瓶中，1.0、1.5、2.0h含量分別為97.86%、94.56%、91.32%[11]。此結(jié)果提示，多西他賽與輸液配伍，其穩(wěn)定性與包裝材料有關(guān)；最好選用0.9%氯化鈉注射液，配好后應(yīng)盡快在2.0小時(shí)內(nèi)使用；如與5%葡萄糖注射液配伍，應(yīng)在1.0小時(shí)內(nèi)使用。如需暫時(shí)放置，盡量放在冰箱低溫保存。

1.5 抗代謝類(lèi)藥物 研究表明，氟尿嘧啶與臨床常用輸液(包括5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸鈉林格液、木糖醇注射液)配伍后在240小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定[12]。注射用培美曲塞不含抗菌防腐劑，從微生物的角度，配制后應(yīng)立即使用，不用部分丟棄；如果沒(méi)有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2～8℃)或室溫保存，無(wú)需避光，其物理、化學(xué)特性在24小時(shí)內(nèi)保存穩(wěn)定。

吉西他濱每0.2g至少加入0.9%氯化鈉注射液5m L，振搖使其溶解，給藥時(shí)再用0.9%氯化鈉注射液作進(jìn)一步稀釋。配制好的吉西他濱輸液應(yīng)貯存在室溫下(15-30℃)24小時(shí)內(nèi)使用，不得冷藏。因其配制液低溫冷藏易析出結(jié)晶且恢復(fù)室溫后不易再溶解[13]。阿糖胞苷注射劑應(yīng)稀釋至0.5m g/m L，配制好的注射液可在4℃冰箱中保存7d，室溫下僅能保存24h。

1.6 其他 長(zhǎng)春新堿對(duì)光敏感，因此應(yīng)臨用前加適量0.9%氯化鈉注射液溶解后靜脈注射或靜脈沖入，并注意避免日光直接照射。長(zhǎng)春地辛配制后的藥液應(yīng)于6小時(shí)內(nèi)使用。

依托泊苷應(yīng)使用0.9%氯化鈉注射液稀釋?zhuān)蚁♂尯鬂舛炔怀^(guò)0.25mg/m L(溶液濃度越低，穩(wěn)定性越大)；不可用5%葡萄糖注射液為溶媒(可形成微細(xì)沉淀)。依托泊苷的磷酸鹽溶解后，20～25℃或2～8℃條件下均可保存24h。

門(mén)冬酰胺酶(L-ASP)與含鹽溶液混合可發(fā)生鹽析，5%葡萄糖注射液為 L-ASP 的最佳溶媒。其稀釋液應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用，以免喪失活力。注射用波替單抗(萬(wàn)珂)須用3.5m L0.9%氯化鈉注射液完全溶解后在3～5秒內(nèi)通過(guò)導(dǎo)管靜脈注射，隨后用0.9%氯化鈉液沖洗。尼妥珠單抗稀釋于0.9%氯化鈉注射液后，在2～8℃可保存12h，在室溫下保存8h穩(wěn)定。

2 討論

靜脈途徑應(yīng)用藥物過(guò)程中，其含量的變化，不僅可導(dǎo)致療效的降低，而且由于分解或氧化產(chǎn)物的增加，會(huì)造成不良反應(yīng)發(fā)生率升高，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。多項(xiàng)研究證實(shí)，藥物的穩(wěn)定性不僅與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而且與藥物配制時(shí)所用的溶媒、包裝材料、放置時(shí)間、溫度、光照等有關(guān)，同時(shí)抗腫瘤藥物配制液的存放條件并非低溫均好于常溫。

為了避免已配制的藥物長(zhǎng)期放置對(duì)其穩(wěn)定性的影響，在盡量避免或減少醫(yī)囑變更的同時(shí)，配制人員還應(yīng)重視醫(yī)囑中抗腫瘤藥物應(yīng)用的順序及滴注時(shí)間。如R-CHOP為CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，其治療藥物包括：利妥昔單抗(375m g/m2，d1)、環(huán)磷酰胺(750m g/m2，d1)、多柔比星(50m g/m2，d1)或表柔比星(75m g/m2，d1)、長(zhǎng)春新堿(1.4m g/m2，d1)、潑尼松(100m g/d，d1-5)，其中前5種為靜脈用藥。為了充分發(fā)揮靶向藥物作用效果，說(shuō)明書(shū)中明確提出利妥昔單抗應(yīng)在化療藥物之前應(yīng)用，且首次應(yīng)用起始滴注速度50m g/h；60m in后，可每30m in增加50m g/h，直至最大速度400mg/h。以成年人(身高160cm，體質(zhì)量60kg計(jì))為例，利妥昔單抗應(yīng)用劑量為600m g，其首次靜脈滴注時(shí)間在3.5h以上。為了避免藥物長(zhǎng)時(shí)間放置所造成的療效降低及不良反應(yīng)增加，環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿應(yīng)至少在患者開(kāi)始應(yīng)用利妥昔單抗后3.0h配制，其中長(zhǎng)春新堿應(yīng)注意避光。

為了充分發(fā)揮藥物療效、避免不良反應(yīng)，藥學(xué)人員在掌握藥物的作用特點(diǎn)、注意事項(xiàng)等藥學(xué)知識(shí)的同時(shí)，也應(yīng)該掌握藥物治療學(xué)知識(shí)，在審核及執(zhí)行醫(yī)囑的過(guò)程中，不僅重視藥物選擇的合理性及相互作用，而且需要統(tǒng)籌安排，合理制定藥物配制及應(yīng)用時(shí)間，確保患者用藥的合理、安全、有效。

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